近年來(lái)，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）憑借其精準(zhǔn)靶向和高效殺傷特性，成為腫瘤治療的重要策略。然而，傳統(tǒng)ADC面臨藥物載量低、滲透性不足及毒性副作用等挑戰(zhàn)【1】。吉西他濱作為核苷類(lèi)似物，雖廣泛用于實(shí)體瘤治療，但存在靶向性差、骨髓抑制等局限性【2】。如何通過(guò)創(chuàng)新遞送系統(tǒng)提升吉西他濱的療效并降低毒性，成為亟待解決的難題。
近日，復(fù)旦大學(xué)余紅秀教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Controlled Release上發(fā)表了題為Antibody-DNA nanostructure conjugate enables targeted delivery of gemcitabine to tumor and improves the anti-tumor efficacy的研究論文【3】。該研究首次將DNA納米技術(shù)與抗體靶向相結(jié)合，設(shè)計(jì)出高載藥量的抗體-DNA納米結(jié)構(gòu)偶聯(lián)物（ADNC），顯著提升吉西他濱的靶向性和抗腫瘤效果，同時(shí)規(guī)避其骨髓毒性，為實(shí)體瘤治療提供了新策略。
DNA納米結(jié)構(gòu)載藥：突破傳統(tǒng)ADC的載量限制
研究團(tuán)隊(duì)利用吉西他濱與脫氧胞苷的結(jié)構(gòu)相似性，通過(guò)磷酰胺合成法將吉西他濱嵌入DNA單鏈（T4-GEM），并自組裝為四面體納米結(jié)構(gòu)（TDN-G）。通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，將靶向EGFR的西妥昔單抗（Cetuximab）與TDN-G偶聯(lián)，形成ADNC（CTG）。該偶聯(lián)物載藥量高達(dá)17.8，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)ADC。
雙重增效機(jī)制：靶向遞送與耐藥性克服
體外實(shí)驗(yàn)顯示，CTG通過(guò)EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并顯著富集于細(xì)胞核（優(yōu)于西妥昔單抗與dsDNA的歐聯(lián)物）。在吉西他濱耐藥模型中（ENT1或dCK抑制），CTG的IC50仍比游離藥物低4-8倍，表明其可繞過(guò)ENT1依賴(lài)的攝取和dCK介導(dǎo)的活化途徑，有效克服耐藥性。
機(jī)制研究表明，CTG通過(guò)激活Caspase-3介導(dǎo)的凋亡和RIP3依賴(lài)的壞死性凋亡殺傷腫瘤細(xì)胞，且作用機(jī)制與游離吉西他濱一致。此外，流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，CTG的細(xì)胞毒性呈時(shí)間和濃度依賴(lài)性，其效力比吉西他濱與西妥昔單抗聯(lián)用高20倍。
體內(nèi)高效低毒：靶向蓄積與免疫微環(huán)境調(diào)控
在MC38結(jié)腸癌同源移植瘤模型中，CTG選擇性富集于EGFR高表達(dá)腫瘤組織，并通過(guò)EPR效應(yīng)增強(qiáng)滲透性。與高劑量吉西他濱組相比，CTG顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且未引起體重下降或肝腎功能損傷。
更重要的是，CTG避免了吉西他濱的骨髓抑制副作用, 轉(zhuǎn)錄組和免疫熒光分析進(jìn)一步揭示，CTG能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)避免Treg細(xì)胞擴(kuò)增，從而優(yōu)化腫瘤免疫微環(huán)境。
該研究創(chuàng)新性地將DNA納米技術(shù)應(yīng)用于ADC開(kāi)發(fā)，其優(yōu)勢(shì)包括：
1. 高載藥量：DNA四面體結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)吉西他濱的多聚化裝載，DAR值達(dá)17.8；
2. 精準(zhǔn)靶向：西妥昔單抗引導(dǎo)藥物富集于EGFR+腫瘤，降低脫靶毒性；
3. 耐藥破解：通過(guò)內(nèi)吞途徑繞過(guò)ENT1/dCK依賴(lài)的耐藥機(jī)制；
4. 免疫激活：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
目前，團(tuán)隊(duì)正進(jìn)一步優(yōu)化CTG的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間及給藥方案，以推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化。
據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)李成勛為論文第一作者，余紅秀教授和李圣杰主任為通訊作者。
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113613
制版人：十一
參考文獻(xiàn)
1. Birrer MJ, et al. Antibody-drug conjugate-based therapeutics.J Natl Cancer Inst.2019.
2. Binenbaum Y, et al. Gemcitabine resistance in pancreatic cancer.Drug Resist Updat.2015.
3. Li C, et al. Antibody-DNA nanostructure conjugate for targeted gemcitabine delivery.J Control Release. 2025.
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