秋霞午夜久久一区三区,卡通动漫第一页欧美,国产精品久久ww,国产麻豆久久久久久久精品,精品毛片一级aaa

傳統(tǒng)代謝理論將乳酸視為代謝廢物，但近年研究改變了這一認知——乳酸不僅是重要的代謝中間體和能量來源，更被發(fā)現(xiàn)具有廣泛的信號調(diào)控功能【1,2】。乳酸通過在不同器官、細胞乃至亞細胞結(jié)構間的動態(tài)穿梭【3】，構建起多維代謝交互網(wǎng)絡。2019年，張迪/趙英明等人首次在Nature雜志上報道了乳酸衍生的蛋白質(zhì)乳?；╨actylation）【4】，這一發(fā)現(xiàn)標志著乳酸生物學研究邁入新紀元。作為進化保守的新型翻譯后修飾，乳酰化通過動態(tài)調(diào)控蛋白質(zhì)活性，廣泛參與并精確調(diào)控細胞多種重要生命活動，其機制研究已成為代謝與表觀遺傳交叉領域的前沿熱點。目前，該方向正從分子機制解析向生理病理功能探索快速推進，展現(xiàn)出巨大的基礎研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學價值。

2025年4月，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心張迪研究員受邀在Nature Metabolism發(fā)表了題為The emerging role of protein L-lactylation in metabolic regulation and cell signalling的觀點文章。該文章系統(tǒng)性地介紹了蛋白質(zhì)L-乳酰化修飾在調(diào)控細胞代謝和信號傳導中的廣泛功能，并在生理和病理過程中發(fā)揮關鍵作用，強調(diào)了L-乳?；鳛橹委煱悬c的潛力。同時，文章對于乳?；I域目前尚未解決的問題進行了前瞻性展望。

在本文章中，張迪團隊系統(tǒng)梳理了乳?；揎椀暮诵纳卣鳎瑥幕瘜W結(jié)構解析、同分異構體多樣性到特異性底物圖譜，并著重強調(diào)了其動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡。文章以L-乳?；ㄈ暮喎Q乳?；橹黧w，首先闡述了其經(jīng)典的翻譯后修飾調(diào)控體系：“writer”包含利用乳酰輔酶 A 的?；D(zhuǎn)移酶和利用乳酸和 ATP 將乳?；鶊F轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上的丙氨酰-tRNA 合成酶 (AARS)；“eraser”以賴氨酸脫乙酰酶 (KDAC) 家族成員為主；“reader” 研究雖處于探索階段，但已證實TRIM33溴結(jié)構域具有特異性識別功能。值得關注的是，乳酸作為代謝物的雙重特性，使得代謝網(wǎng)絡可通過調(diào)節(jié)乳酸水平動態(tài)控制乳?；Ｍ瑫r，丙酮酸代謝通量的重分配則通過底物競爭機制，驅(qū)動乳?；c乙酰化的動態(tài)交互（圖1）。

圖1: 蛋白質(zhì)乳酰化的生物學過程。（a）蛋白質(zhì)乳?；拿笇W調(diào)控方式。（b）蛋白質(zhì)乳酰化與乙?；g的串擾。

隨后，文章概括了乳?；瘜毎δ艿亩嘣{(diào)控。在基因表達方面，組蛋白乳?；ㄟ^誘導染色質(zhì)開放構象轉(zhuǎn)變，提高靶基因啟動子的可及性，驅(qū)動相關基因轉(zhuǎn)錄激活。同時，非組蛋白NBS1、MRE11、XRCC1等的乳酰化促進DNA損傷修復，為腫瘤細胞利用糖酵解亢進誘導的高乳?；皆鰪娀熆剐蕴峁┝朔肿踊A（圖2）。

圖2:蛋白質(zhì)乳?；瘜NA損傷修復的調(diào)控。

此外，在代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面，乳?；揎椬鳛榧毎兄樗岵▌拥膭討B(tài)傳感器，調(diào)控諸如ALDOA、PDHA1、CPT2等關鍵代謝酶活性，促進代謝與乳酰化之間的反饋調(diào)節(jié)回路的形成。乳酰化還通過改變蛋白的穩(wěn)定性、定位及蛋白之間的相互作用，調(diào)控各種信號通路，影響細胞增殖、自噬和免疫反應等過程。這種從基因表達到信號通路的多層次動態(tài)調(diào)控特征，充分展現(xiàn)了乳?；墓δ芸伤苄裕湓诖龠M腫瘤進展、促進代謝適應和調(diào)節(jié)免疫反應方面的功能凸顯了其在不同病理情況下的治療潛力（圖3）。

圖3: 蛋白質(zhì)乳酰化對免疫、自噬、增殖等信號通路的調(diào)控。

進一步，文章探討了體內(nèi)乳酸水平波動引起的乳?；兓谏聿±磉^程中的功能。在發(fā)育與細胞命運決定中，高糖酵解【5-6】驅(qū)動的乳酰化不僅促進胚胎干細胞向胚外內(nèi)胚層干細胞的分化，還在體細胞重編程早期調(diào)節(jié)間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化。此外，發(fā)育過程中，乳?；瘜⒋x狀態(tài)與發(fā)育過程中基因調(diào)控網(wǎng)絡的激活相關聯(lián)，介導植入前階段的合子基因激活、植入后神經(jīng)嵴發(fā)育等，突顯了乳酰化在協(xié)調(diào)胚胎發(fā)育過程中的重要性。在心血管系統(tǒng)中，乳酰化修飾展現(xiàn)出獨特的病理調(diào)控復雜性。心力衰竭使得心臟能量消耗來源向乳酸轉(zhuǎn)變【7】，乳酸消耗與外流的增加，降低了心肌細胞中α-MHC K1897乳?；茐牧伺cTitin蛋白的相互作用，加劇心力衰竭過程。而在心肌梗死后，高乳酸水平促進內(nèi)皮細胞中相關轉(zhuǎn)錄因子Snail的核易位并激活內(nèi)皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進心臟纖維化和心力衰竭（圖4）。

圖4: 心血管疾病中的蛋白質(zhì)乳?；＃╝）乳酸累積促進內(nèi)皮細胞Snail1乳?；昂艘孜唬瑢е滦呐K纖維化和心力衰竭。（b）乳酸消耗與外流降低了心肌細胞中α-MHC乳?；?，加劇心力衰竭。

腫瘤微環(huán)境中乳酸的異常積累是Warburg效應與缺氧微環(huán)境協(xié)同作用的代謝重編程特征【1】，由此誘導形成的乳酰化從多維度，如腫瘤細胞增殖（eEF1A2 K408乳?；龠M翻譯延長和蛋白質(zhì)合成）、轉(zhuǎn)移（組蛋白乳?；险{(diào)CXCL1和 CXCL5表達）及耐藥性（組蛋白乳酰化驅(qū)動 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白表達），促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。值得注意的是，乳?；瑫r重塑腫瘤免疫微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞可感知乳酸，并誘導細胞內(nèi)乳?；绊懨庖吖δ?。例如，乳?；商岣呒毎拘訲細胞對凋亡的敏感性，同時增強調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞及單核髓性來源抑制細胞的免疫抑制功能。這些作用共同推動腫瘤進展并降低治療敏感性（圖5）。

圖5: 腫瘤中的蛋白質(zhì)乳酰化。在腫瘤細胞中，乳?；龠M腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移與耐藥性。在腫瘤微環(huán)境中，乳?；龠M免疫抑制。

此外，高乳酸水平也是炎癥微環(huán)境的特征【8】。在感染引起的全身炎癥反應膿毒癥中，乳酸介導的乳?；卟粌H加劇膿毒癥癥狀，還能直接介導膿毒癥相關急性肺損傷和腎損傷。同時，乳酰化通過介導線粒體滯留、維持IFN-I反應、促進TH17分化等過程，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和自身免疫性葡萄膜炎等自身免疫性疾病的致病機制中發(fā)揮重要作用。

最后，文章深入討論了當前乳酰化研究領域亟待解決的關鍵科學問題。首先，乳酰-CoA作為乳?；妮o助底物，其生物合成途徑及除乳?；獾钠渌飳W功能仍需系統(tǒng)闡明。其次，組蛋白作為多拷貝基因，其難以突變的特性，為直接確定乳?；隗w內(nèi)的功能帶來了技術挑戰(zhàn)。盡管乳?；墓δ苎芯磕壳吧性谄鸩诫A段，但是動物模型實驗已經(jīng)證明了抑制乳?；哂休^高的治療潛力，與傳統(tǒng)的乳酸及其代謝酶抑制劑相比，乳?；哂懈叩陌邢蛱禺愋?，通過特異性調(diào)控其修飾酶、底物或識別蛋白，可有效克服非特異性抑制帶來的治療局限性。乳?；宫F(xiàn)出獨特的靶向治療應用前景。

北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心張迪研究員為本論文通訊作者，北京大學生命科學學院2022級博士生任浩雯、北京大學生命科學學院2022屆本科生唐宇巍共同完成了本工作。

張迪實驗室致力于代謝適應與調(diào)控的分子機制，以及在健康和疾病中的作用。我們通過運用經(jīng)典的生化、細胞和分子生物學技術，并結(jié)合最新的多組學分析方法，在國際上首次報道了多種由細胞代謝物驅(qū)動的新型蛋白質(zhì)修飾，包括賴氨酸乳?；ㄓ扇樗峤閷В┖唾嚢彼幡?羥基丁?；ㄓ赏w介導）等。實驗室網(wǎng)址：https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/38.html，并長期招聘對該方向感興趣的博士后和研究生。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01259-0

制版人：十一

參考文獻

1. Warburg, O., Wind, F. & Negelein, E. The Metabolism of Tumors in the Body.J Gen Physiol8, 519-530, doi:10.1085/jgp.8.6.519 (1927).

2. Rabinowitz, J.D. & Enerback, S. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nat Metab2, 566-571, doi:10.1038/s42255-020-0243-4 (2020).

3. Brooks, G.A. et al. Lactate in contemporary biology: a phoenix risen.J Physiol600, 1229-1251, doi:10.1113/JP280955 (2022).

4. Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature574, 575-+, doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).

5. Ito, K. & Suda, T. Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells.Nat Rev Mol Cell Biol15, 243-256, doi:10.1038/nrm3772 (2014).

6. Folmes, C.D.L. et al. Somatic Oxidative Bioenergetics Transitions into Pluripotency-Dependent Glycolysis to Facilitate Nuclear Reprogramming.Cell Metabolism14, 264-271, doi:10.1016/j.cmet.2011.06.011 (2011).

7. Murashige, D. et al. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart.Science370, 364-368, doi:10.1126/science.abc8861 (2020).

8. Certo, M. et al. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments.Nat Rev Immunol21, 151-161, doi:10.1038/s41577-020-0406-2 (2021).

學術合作組織

（*排名不分先后）