食管鱗狀細胞癌（ESCC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，具有侵襲性強、預(yù)后差等特點。傳統(tǒng)治療方法（手術(shù)、放療、化療）的效果有限，總體生存率仍不令人滿意。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在多種癌癥中展現(xiàn)出顯著療效，成為治療領(lǐng)域的一大突破。但由于不同患者對ICI反應(yīng)存在較大差異，部分患者可獲得長期生存，而另一部分則收效甚微。因此，尋找可靠的預(yù)測性生物標志物，以指導(dǎo)患者選擇和優(yōu)化治療方案，尤為關(guān)鍵。
2025年4月3日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、魯智豪教授團隊在Journal of Clinical Oncology （《臨床腫瘤學(xué)雜志》，影響因子: 42.1）上發(fā)表了題為“NOTCH1 mutation and survival analysis of tislelizumab in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: A biomarker analysis from the randomized, phase 3, RATIONALE-302 trial”的研究論文。研究顯示，NOTCH1突變在晚期ESCC中可作為替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）治療的預(yù)測標志物，并通過臨床轉(zhuǎn)化研究揭示了NOTCH1突變或表達下調(diào)在重塑腫瘤微環(huán)境中的作用，從而為患者篩選和聯(lián)合治療提供了新的思路。
該論文基于RATIONALE-302試驗（注冊號：NCT03430843）的事后生物標志物分析結(jié)果展開。RATIONALE-302試驗是一項全球、隨機、開放性的3期研究，旨在比較替雷利珠單抗單藥和研究者選擇的化療在不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者二線治療時的有效性和安全性。本研究論文采用了RATIONALE-302試驗中基線腫瘤組織樣本的DNA測序和基因表達分析數(shù)據(jù)，目的是探討替雷利珠單抗單藥治療療效相關(guān)的基因組及轉(zhuǎn)錄組標志物。
研究發(fā)現(xiàn)，攜帶NOTCH1突變的患者在接受替雷利珠單抗單藥治療后，中位總生存期（mOS）達18.4個月，顯著高于化療組的5.3個月。其生存獲益（HR=0.35, 95%CI 0.17–0.71）明顯優(yōu)于野生型患者（HR=0.81, 95%CI 0.57–1.14；P=0.0372）。此外，研究還指出，即便在PD-L1陰性或腫瘤突變負荷（TMB）較低的患者亞組中，攜帶NOTCH1突變者同樣表現(xiàn)出更為顯著的替雷利珠單抗單藥治療獲益。這表明NOTCH1突變可以作為免疫治療優(yōu)化選擇的補充標準，擴展候選患者群體，為完善生物標志物分層體系提供了新維度。研究進一步在泛癌種獨立隊列中驗證了NOTCH1突變的預(yù)測價值：在接受過抗PD-1/PD-L1治療的患者中，攜帶NOTCH1突變者總生存期較未突變者顯著延長（25個月 vs 13個月，HR=0.66，95%CI 0.43-0.99；P=0.041）。這一發(fā)現(xiàn)不僅限于特定癌種，其跨癌種預(yù)測潛力提示，NOTCH1突變可作為泛實體瘤抗PD-1/PD-L1治療的新型生物標志物。
通過對RATIONALE-302試驗中NOTCH1野生型與突變患者的腫瘤的差異表達基因分析發(fā)現(xiàn)：野生型腫瘤中，與B細胞、中性粒細胞、M2型巨噬細胞及內(nèi)皮細胞相關(guān)的基因表達顯著上調(diào)，而突變腫瘤則呈現(xiàn)出I型干擾素相關(guān)基因表達的升高。這種I型干擾素富集以及較低的免疫抑制狀態(tài)，可能正是NOTCH1突變預(yù)示替雷利珠單抗療效更佳的分子機制。
圖1：NOTCH1突變對替雷利珠單抗療效的預(yù)測價值及潛在機制。（A）生存曲線展示接受替雷利珠單抗或化療治療的ESCC患者按NOTCH1狀態(tài)（突變與野生型）分層的總生存期。(B) 生存曲線展示根據(jù)MSKCC數(shù)據(jù)集中的NOTCH1突變狀態(tài)分層的接受抗PD-(L)1單藥治療的混合實體瘤患者的總生存期。（C）火山圖顯示NOTCH1野生型和NOTCH1突變亞組之間的差異表達基因。(D) NOTCH1野生型與NOTCH1突變亞組中顯著富集的主要特征。
在臨床前小鼠模型中，通過shRNA下調(diào)Notch1后，腫瘤對抗PD-1療法的敏感性顯著增強。單細胞測序結(jié)果顯示，Notch1敲低組中，細胞毒性CD8+ T細胞比例上升，而中性粒細胞比例下降。不同免疫細胞的亞組分析顯示，Notch1敲低后，CD8+ T細胞中與MHCI結(jié)合、抗原結(jié)合及白細胞介素2信號相關(guān)的基因表達富集；髓系細胞中表達M1表型的Ly6i+和Plac8+亞簇上調(diào)，而表達M2巨噬細胞特性的Arg1+亞簇下調(diào)；腫瘤相關(guān)巨噬細胞顯示出與Ifn反應(yīng)、Tnfa信號傳導(dǎo)、以及抗原處理和呈遞相關(guān)的通路上調(diào)；單核細胞則表達更高的與抗原呈遞（H2-Ab1、H2-Aa、H2-Eb1）和T細胞激活（Cxcl9/10、Cd86、Cd40、Irf1）相關(guān)的基因，而與免疫抑制功能相關(guān)的基因（Spp1、Ctsa、Fn1）表達水平較低。這些免疫細胞的變化與臨床樣本分析結(jié)果高度一致，進一步驗證了Notch1突變或其下調(diào)在優(yōu)化免疫微環(huán)境和增強ICI療效中的關(guān)鍵作用，也提示靶向NOTCH通路可能成為食管鱗狀細胞癌聯(lián)合免疫治療的新策略。
圖2：Notch1敲低通過腫瘤微環(huán)境重編程提高小鼠ESCC腫瘤對抗PD-1療法的敏感性。(A) 初始治療后ESCC小鼠模型腫瘤體積隨時間變化。(B) 來自野生型或Notch1敲低小鼠的ESCC皮下腫瘤中不同細胞群的比例。(C) 來自野生型或Notch1敲低腫瘤的CD8+ T細胞中的富集通路分析。(D) 來自野生型或Notch1敲低腫瘤的巨噬細胞中的富集通路分析。(E) 來自野生型或
Notch1敲低腫瘤的巨噬細胞中差異表達基因。
綜上所述，本研究不僅確認了NOTCH1基因突變作為預(yù)測替雷利珠單抗單藥治療優(yōu)于化療的重要標志物，同時揭示了其重塑腫瘤微環(huán)境的分子機制，為ESCC患者的精準分層篩選和聯(lián)合治療策略指明了新方向。研究團隊計劃開展前瞻性臨床試驗，以進一步驗證ICI單藥治療在攜帶NOTCH1突變ESCC患者中的療效。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院魯智豪教授、焦曦博士、王燕妮博士、百濟神州杜文婷博士為論文的共同第一作者。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和魯智豪教授為論文的共同通訊作者。
通訊作者
沈琳 教授
主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床試驗病區(qū)主任
北京學(xué)者
北京市突出貢獻專家
中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會首屆主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會臨床研究專家委員會前任主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌專家委員會主任委員
中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤專業(yè)委員會主任委員
《腫瘤綜合治療電子雜志》主編
魯智豪 教授
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、北京大學(xué)腫瘤學(xué)博士
美國 Johns Hopkins 醫(yī)院腫瘤學(xué)博士后
國家級重點青年人才 北京市醫(yī)管局“青苗”人才
《腫瘤綜合治療電子雜志》編輯部主任
2020年“人民好醫(yī)生·金山茶花計劃”杰出貢獻獎（食管癌領(lǐng)域）
北京癌癥防治學(xué)會食管癌專業(yè)委員會副主任委員
北京癌癥防治學(xué)會食管癌青年委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會食管腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會常委
中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會委員
中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會青年委員
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