2025年3月31日，《細(xì)胞》期刊刊載的一項(xiàng)研究震撼了全球醫(yī)學(xué)界。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授團(tuán)隊(duì)與附屬第一醫(yī)院朱小玉主任醫(yī)師合作，首次揭示了造血干細(xì)胞移植中一個(gè)被長期忽視的變量——時(shí)間。
通過調(diào)整干細(xì)胞的回輸時(shí)間窗口，該團(tuán)隊(duì)成功將急性移植物抗宿主病（aGVHD）的發(fā)生率降低了40%至65%。他們以“晝夜節(jié)律”為鑰匙，打開了免疫調(diào)控的精密密碼箱，最終有望改寫臨床實(shí)踐邏輯。
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醫(yī)學(xué)界的“達(dá)摩克利斯之劍”
圖源：皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（圖文無關(guān)）
異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液病、先天免疫缺陷等疾病的核心手段，但其療效始終被一道陰影籠罩：急性移植物抗宿主?。╝GVHD）——當(dāng)供體的免疫細(xì)胞（尤其是T淋巴細(xì)胞）將受者的組織視為“異己”發(fā)起攻擊時(shí)，患者的皮膚、肝臟、腸道等器官會(huì)遭受毀滅性打擊。
2023年，中國1.5萬例移植案例中，約40%的患者發(fā)生aGVHD，其中重度患者死亡率高達(dá)55%。傳統(tǒng)治療依賴免疫抑制劑，但藥物毒性、耐藥性及高昂成本使這一領(lǐng)域亟需新思路。
占成團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新在于，將目光從“如何壓制供體免疫”轉(zhuǎn)向“如何優(yōu)化受體環(huán)境”。
他們發(fā)現(xiàn)，人體的免疫系統(tǒng)并非全天候處于同一“戰(zhàn)備狀態(tài)”，而是受到晝夜節(jié)律的調(diào)控。夜晚，血液中免疫細(xì)胞數(shù)量攀升，進(jìn)入“警戒模式”；而清晨蘇醒時(shí)，免疫活性降至低谷，炎癥因子水平也顯著降低。這一現(xiàn)象成為破解排異反應(yīng)的關(guān)鍵線索。
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免疫系統(tǒng)的“隱形時(shí)鐘”
占成團(tuán)隊(duì)通過小鼠模型揭示了令人驚異的晝夜差異。
團(tuán)隊(duì)在一天不同時(shí)間點(diǎn)給小鼠輸注干細(xì)胞，在模擬人類活躍期（小鼠的ZT14時(shí)段，即天亮后2小時(shí)）回輸干細(xì)胞時(shí)，小鼠 aGVHD 發(fā)病程度明顯減輕，生存周期也得以延長；反之，若在小鼠非活躍期（ZT5時(shí)段，相當(dāng)于人類天黑后5小時(shí)）操作，免疫風(fēng)暴會(huì)以更劇烈的形式爆發(fā)。
因而得出初步結(jié)論：干細(xì)胞輸注時(shí)間對(duì)小鼠 aGVHD 發(fā)病情況影響顯著。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，即讓小鼠處于持續(xù)黑暗環(huán)境、建立節(jié)律紊亂模型、電損毀小鼠節(jié)律中樞視交叉上核以及使用節(jié)律基因敲除小鼠后，這種時(shí)間敏感性完全消失，明確了小鼠內(nèi)在節(jié)律在其中的關(guān)鍵作用，證明生物鐘基因是免疫響應(yīng)的“總開關(guān)”。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞采集時(shí)間并不影響 aGVHD 發(fā)生，主要是接受干細(xì)胞輸注小鼠自身節(jié)律影響顯著。
臨床數(shù)據(jù)則更為直觀。團(tuán)隊(duì)對(duì)來自中國科大附屬第一醫(yī)院的200余例患者、北京大學(xué)人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院等500多例患者，共計(jì)700余例患者的回顧性分析表明，下午2點(diǎn)前完成干細(xì)胞回輸?shù)幕颊甙l(fā)病率遠(yuǎn)低于下午2點(diǎn)后的患者組。
這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)移植手術(shù)對(duì)“時(shí)間靈活性”的認(rèn)知，將“何時(shí)移植”提升至與“如何移植”同等重要的地位。
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“免疫節(jié)律關(guān)鍵因子”IL-1α
此前大量研究表明，急性移植物抗宿主病的發(fā)病大致分為三個(gè)階段：
第一個(gè)階段是患者在移植前經(jīng)過放化療，損傷的組織釋放炎癥因子，導(dǎo)致患者體內(nèi)炎癥因子水平較高
第二階段是炎癥因子釋放“求救信號(hào)”，激活供者淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞
第三階段是大量增殖的T細(xì)胞無差別攻擊受者的皮膚、胃腸道、肝臟等，從而引發(fā)急性移植物抗宿主病。
究其本質(zhì)，就是免疫系統(tǒng)的過度激活。
占成團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這一過程的起點(diǎn)與炎癥因子IL-1α的晝夜波動(dòng)密切相關(guān)。
清晨蘇醒時(shí)，患者血清中IL-1α濃度處于低谷，此時(shí)回輸干細(xì)胞，供體T細(xì)胞因缺乏足夠的炎癥信號(hào)刺激，活性與增殖速度顯著降低，從而延緩甚至避免了免疫攻擊。相反，若在午后回輸，IL-1α水平攀升，如同為T細(xì)胞點(diǎn)燃了“導(dǎo)火索”，導(dǎo)致排異反應(yīng)迅速升級(jí)。
機(jī)制研究進(jìn)一步顯示，IL-1α的濃度與aGVHD嚴(yán)重程度呈明確正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，中和IL-1α抗體可使病理評(píng)分下降30%，這為藥物干預(yù)提供了新靶點(diǎn)27。占成團(tuán)隊(duì)據(jù)此提出雙重策略：優(yōu)化時(shí)間窗口與靶向抑制IL-1α，兩者結(jié)合可形成更立體的防御體系。
該研究為何被《Cell》編輯稱為“有望改變臨床實(shí)踐”？因?yàn)樗c開發(fā)新藥或復(fù)雜療法不同，調(diào)整輸注時(shí)間幾乎無需額外成本，卻能顯著改善預(yù)后。
中國科大附屬第一醫(yī)院已啟動(dòng)兩項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證“黃金時(shí)間窗”在不同移植類型（如臍帶血移植）中的普適性。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)正研發(fā)IL-1α抑制劑，為無法在理想時(shí)間接受移植的患者提供補(bǔ)救方案。
更具深遠(yuǎn)意義的是，這一發(fā)現(xiàn)揭示了時(shí)間醫(yī)學(xué)的潛力。在器官移植、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域，治療時(shí)機(jī)可能成為療效差異的核心變量。
例如，基因編輯豬腎移植手術(shù)中，若結(jié)合受體生物鐘調(diào)整手術(shù)時(shí)間，或可進(jìn)一步降低排異風(fēng)險(xiǎn)（猜想）。
占成團(tuán)隊(duì)的研究拼上了免疫調(diào)控與時(shí)間生物學(xué)這塊拼圖上的一處空白。
寫在文末
在論文初投稿時(shí)，占成向《細(xì)胞》編輯講述了一個(gè)醫(yī)學(xué)史典故：19世紀(jì)中葉，匈牙利醫(yī)生塞麥爾維斯通過觀察產(chǎn)褥熱發(fā)病率差異，推斷出“醫(yī)生未洗手導(dǎo)致感染”，僅以洗手消毒這一簡單措施便大幅降低死亡率——在醫(yī)學(xué)的復(fù)雜迷宮中，答案有時(shí)就藏在最樸素的規(guī)律之中，深刻的科學(xué)突破，也可源于對(duì)日?，F(xiàn)象的重新審視。
如今，移植醫(yī)學(xué)的“洗手時(shí)刻”已然到來。當(dāng)全球?qū)W者致力于基因編輯、人工智能等尖端技術(shù)時(shí)，占成團(tuán)隊(duì)證明，尊重生命的自然節(jié)律，同樣能釋放巨大能量。
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來源/ 部分信息整理自網(wǎng)絡(luò)編輯/ RainForest出品/ 云上細(xì)胞團(tuán)隊(duì)
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