【導讀】同源重組修復（HRR）對于通過修復 DNA 損傷來維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。盡管其作用十分重要，但 HRR 在癌癥進展中的作用尚未完全闡明。
4月29日，中國科學技術(shù)大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Nuclear-Localized BCKDK Facilitates Homologous Recombination Repair to Support Breast Cancer Progression and Therapy Resistance”，這項研究顯示，定位于細胞核的BCKDK可作為同源重組修復（HRR）的調(diào)節(jié)因子，促進乳腺癌細胞對誘導 DNA 損傷療法的耐受性。從機制上講，該研究證明 BCKDK 定位于細胞核，并在絲氨酸 157 位點磷酸化 RNF8，從而阻止 RAD51 的泛素介導降解，進而促進HRR 介導的 DNA 修復。值得注意的是，BCKDK/p-RNF8/RAD51 軸的異常表達與乳腺癌進展及患者預后不良相關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了一種 BCKDK 的小分子抑制劑 GSK180736A，它能破壞其 HRR 功能，并且與誘導 DNA 損傷的藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出強大的腫瘤抑制作用。綜上所述，該研究揭示了 BCKDK 在調(diào)節(jié) HRR 中的新作用，這一作用獨立于其代謝功能，使其成為乳腺癌潛在的治療靶點和預測性生物標志物。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416590
背景知識
01
為了保持基因組的完整性，細胞進化出了同源重組修復（HRR）機制，這對于修復 DNA 雙鏈斷裂至關(guān)重要。在某些類型的癌癥中，HRR 相關(guān)基因發(fā)生突變，比如 BRCA 突變導致的同源重組缺陷，為癌癥治療提供了有前景的策略。其中，聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制劑在治療攜帶 HRR 基因突變的癌癥方面已顯示出顯著療效。由于這些癌細胞自身存在缺陷，它們對 PARP 修復 DNA 損傷的依賴性增強。PARP 抑制劑的臨床應(yīng)用已在多種癌癥類型中取得了顯著的治療效果，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。除了這些 DNA 修復抑制劑在治療攜帶 BRCA 突變的三陰性乳腺癌（TNBC）患者方面取得成功之外，PARP 抑制劑在 BRCA 突變型和野生型腫瘤中的耐藥性已成為臨床癌癥治療中的一個重要限制和治療挑戰(zhàn)。
抑制 BCKDK 可克服乳腺癌對 DNA 損傷誘導療法的耐藥性
02
研究人員假設(shè)抑制 BCKDK 功能的策略可能會與誘導 DNA 損傷的藥物協(xié)同作用。BT2 是一種經(jīng)典的 BCKDK 抑制劑，它與 BCKDK 結(jié)合，使其從 BCKDH 復合物中解離，并阻止 BCKDHA 磷酸化。研究人員旨在識別專門針對 BCKDK 在同源重組修復（HRR）中功能的抑制劑。由于 BCKDK 是 PDK 家族的一員，研究人員進行了針對該家族的激酶抑制庫篩選。研究人員篩選出 14 種小分子抑制劑，它們在體外有效抑制 BCKDK 介導的 RNF8 磷酸化，抑制率超過 40%。其中，實驗表明，一種抑制劑 GSK180736A顯著降低了 BCKDK 與 RNF8 之間的相互作用。尤其是，GSK180736A 被證明能降低 MDA-468 細胞中 RNF8 在 S157 位點的磷酸化。
通過選擇性抑制劑抑制BCKDK可使乳腺癌細胞對誘導 DNA 損傷的療法更敏感
研究人員還研究了 GSK180736A 是否能逆轉(zhuǎn)對 DNA 損傷誘導藥物的耐藥性。結(jié)果表明，單獨使用奧拉帕利或 GSK180736A 的效果較弱，而將這兩種化合物聯(lián)合使用則對抑制乳腺癌細胞生長產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用。此外，GSK180736A 還能提高患者來源的乳腺癌類器官對阿霉素的敏感性，且這種效果在所有四種亞型中均存在。這些發(fā)現(xiàn)表明，BCKDK 抑制劑 GSK180736A 與 DNA 修復抑制劑或 DNA 損傷劑聯(lián)合使用時，在體外具有抗腫瘤作用。為了進一步評估體內(nèi)協(xié)同作用，研究人員使用了 MMTV-PyMT 小鼠三陰性乳腺癌模型，該模型的腫瘤組織中 BCKDK/p-RNF8/RAD51 軸的活性高于正常組織。與體外數(shù)據(jù)一致，單獨使用 GSK180736A 或奧拉帕利僅能適度抑制腫瘤生長。相比之下，聯(lián)合治療則顯著抑制了腫瘤生長速度、乳腺脂肪墊質(zhì)量和腫瘤數(shù)量。這些結(jié)果共同表明，特定的 BCKDK 抑制劑 GSK180736A 與誘導 DNA 損傷的藥物在抑制乳腺癌方面具有很強的協(xié)同作用。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416590
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