前言
近年來，免疫檢查點抑制劑在肺癌治療領(lǐng)域取得了飛速發(fā)展，然而，小細(xì)胞肺癌（SCLC）因其高度惡性、侵襲性強、易復(fù)發(fā)等特點，治療進(jìn)展相對緩慢，特別是局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC），長期以來缺乏有效的創(chuàng)新治療方案，患者的生存獲益亟需提升。
去年ASCO大會上公布的ADRIATIC研究作為針對LS-SCLC的免疫鞏固治療全球Ⅲ期臨床研究，首次證實了度伐利尤單抗作為同步放化療后的鞏固治療能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）1，這一突破性進(jìn)展引發(fā)了全球肺癌領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。
而今年的歐洲肺癌大會（ELCC 2025）上，ADRIATIC研究的中國亞組分析再度亮相，通過關(guān)鍵療效和安全性數(shù)據(jù)的發(fā)布，為中國LS-SCLC的治療方案提供重要證據(jù)。為深入解讀這一研究成果，醫(yī)脈通特邀ADRIATIC研究首席研究者之一——吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授接受采訪，詳細(xì)剖析ADRIATIC研究中中國患者亞組數(shù)據(jù)以及對未來臨床實踐的影響。
專家簡介
程穎 教授
一級教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
享受國務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院 惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心 主任
吉林省癌癥中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會副監(jiān)事長
國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）罕見腫瘤（小細(xì)胞肺癌）專委會委員
中國抗癌協(xié)會小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會主任委員
CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會副主任委員
2023、2024年度臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域“全球高被引科學(xué)家”
醫(yī)脈通：作為ADRIATIC研究的主要研究者之一，您能否為我們解讀本次ELCC大會上發(fā)布的數(shù)據(jù)中，中國患者亞組的生存獲益和安全性如何？您認(rèn)為這一數(shù)據(jù)對我國LS-SCLC的臨床治療策略有何重要影響？
程穎教授
ADRIATIC研究作為LS-SCLC領(lǐng)域的一項里程碑式研究，自2024年ASCO首次公布結(jié)果以來一直備受矚目，亞組數(shù)據(jù)和探索性分析結(jié)果陸續(xù)公布。作為一項國際多中心Ⅲ期研究，中國也參與了這項研究，3個治療組共納入了120例患者。今年ELCC大會上公布了度伐利尤單抗組和安慰劑組鞏固治療中國亞組結(jié)果。
在中國患者亞組中，度伐利尤單抗組和安慰劑組分別納入49例和46例患者，共納入95例患者，占兩組總體入組患者的17.9%。兩組絕大多數(shù)患者（93.9% vs 95.7%）接受了4個周期誘導(dǎo)化療，其中約70%的患者選擇了順鉑+依托泊苷。兩組分別有53.1% 和 69.6%的患者接受的是每日一次胸部放療，兩組分別有2.0%和10.9%的患者完成誘導(dǎo)治療后獲得完全緩解（CR）。此外，安慰劑組有更高比例的患者接受了預(yù)防性顱腦照射（PCI）治療（55.1% vs 67.4%）。兩組的中位OS均未達(dá)到，HR為0.71（95% CI 0.37–1.37），36個月的OS率分別為63.7%和55.4%，呈現(xiàn)一定獲益趨勢；與總體人群3年OS率（56.5% vs 47.6%）相比，兩組數(shù)據(jù)均顯示出更優(yōu)趨勢。中國亞組中，兩組中位PFS分別為22.9個月和14.3個月（HR 0.67，95% CI 0.39-1.14），數(shù)值上均較總體人群的中位PFS（16.6個月 vs 9.2個月）更長。中國亞組患者2年P(guān)FS率分別為45.8%和37.6%，與總體人群（46.2% vs 34.2%）相似。在安全性方面，3/4級不良事件的發(fā)生率分別為16.3%和17.4%，兩組接近且略低于總體人群。度伐利尤單抗鞏固治療組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（42.9%）高于對照組（21.7%），也略高于總體人群（29.8%）。不良事件導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率分別為10.2%和13.0%，低于總體人群中度伐利尤單抗治療組的比例。中國亞組肺炎/放射性肺炎的發(fā)生率（55.1%和63.0%）略高于總體人群（38.2%和30.2%）2。
總體來說，中國亞組在完成同步放化療后接受度伐利尤單抗鞏固治療顯示了與總體人群一致的良好獲益，支持將度伐利尤單抗鞏固治療用于中國LS-SCLC患者，并進(jìn)一步納入SCLC指南推薦及小細(xì)胞肺癌免疫治療專家共識推薦中。
醫(yī)脈通：您認(rèn)為這一治療模式在臨床應(yīng)用中推廣時，在診療模式與安全性管理方面需要關(guān)注哪些問題？
程穎教授
ADRIATIC研究中，度伐利尤單抗鞏固治療憑借OS，PFS的顯著獲益優(yōu)勢和良好的安全性，為30余年沒有顯著突破的LS-SCLC治療帶來了變革，成為LS-SCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。度伐利尤單抗也將成為更多同步放化療后未進(jìn)展患者進(jìn)行鞏固治療的選擇。
從療效方面考慮，基于ADRIATIC研究的結(jié)果，對于分期相對較晚的Ⅲ期LS-SCLC患者，如果無禁忌，強烈建議接受度伐利尤單抗鞏固治療，對于計劃接受度伐利尤單抗進(jìn)行鞏固治療的患者，也推薦患者進(jìn)行PCI治療，并且在完成同步放化后盡早開始度伐利尤單抗鞏固治療。從安全性的角度考慮，度伐利尤單抗鞏固治療并沒有明顯增加≥3級AE, SAEs，肺炎/放射性肺炎3，但對于既往存在肺部基礎(chǔ)疾病，在進(jìn)行度伐利尤單抗鞏固治療前仍然需要進(jìn)行全部的評估，確保治療的安全性。
醫(yī)脈通：當(dāng)前SCLC創(chuàng)新研究日新月異，新模式和新機制不斷涌現(xiàn)，您認(rèn)為未來小細(xì)胞肺癌的治療策略應(yīng)當(dāng)如何制訂？
程穎教授
隨著近年來免疫治療在SCLC領(lǐng)域出現(xiàn)一個又一個突破，新靶點、新機制藥物的探索在SCLC領(lǐng)域如火如荼地開展，但仍需制訂規(guī)范合理的診療策略，才能為SCLC患者帶來更好的生存。對于初治的LS-SCLC，除極少部分能夠接受手術(shù)治療外，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療已經(jīng)成為LS-SCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，是沒有治療禁忌、經(jīng)濟條件允許的患者的首選方案。
在ADRIATIC研究獲得陽性結(jié)果后，多項LS-SCLC免疫治療的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)在進(jìn)行中，包括免疫治療不同介入時機的研究，免疫聯(lián)合鞏固治療策略，參加這些臨床研究也是非常好的選擇。對于初治的廣泛期SCLC，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)是國際一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，在中國有6種藥物可以選擇，而且已經(jīng)有2款藥物納入醫(yī)保，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為ES-SCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)、可及的治療選擇。根據(jù)我中心開展的ETER701隨機對照Ⅲ期研究，在PD-L1抑制劑貝莫蘇拜單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加安羅替尼可以為初治ES-SCLC帶來良好的PFS和OS獲益4，對于腫瘤負(fù)荷較大，體能狀態(tài)良好的患者，四藥方案也是選擇之一。最近一線免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后新的免疫聯(lián)合維持治療成為又一重要的研究方向。蘆比替丁聯(lián)合阿替利珠單抗維持治療的研究IMforte 研究據(jù)悉已經(jīng)達(dá)到主要終點，研究數(shù)據(jù)即將發(fā)表；靶向DLL3的雙特異性抗體Tarlatamab聯(lián)合度伐利尤單抗維持治療的3期研究DeLLphi-305研究也在進(jìn)行中5，我們推薦適合的患者參與此類臨床研究。
作為臨床治療難點的復(fù)發(fā)性SCLC，最近也有突破性進(jìn)展。新型化療藥物蘆比替丁已經(jīng)成為SCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。開放標(biāo)簽、國際Ⅱ期DeLLphi-301研究中，Tarlatamab憑借針對復(fù)發(fā)SCLC的持久療效6，使得FDA加速批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)SCLC的治療7，結(jié)束了化療藥物作為復(fù)發(fā)SCLC唯一國際標(biāo)準(zhǔn)治療選擇的歷史，讓復(fù)發(fā)SCLC有了新的治療選擇。同時靶向DLL3的其他雙抗、針對B7-H3，TROP-2，SEZ6等靶點的ADC也成為SCLC領(lǐng)域非常有前景的藥物，有諸多相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行，參加這些新藥的臨床研究也是復(fù)發(fā)SCLC的可選策略。
此外，隨著基于轉(zhuǎn)錄組、蛋白組以及腫瘤微環(huán)境的多組的研究正在發(fā)現(xiàn)SCLC潛在的治療靶點，療效預(yù)測標(biāo)志物，為SCLC向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)提供了可能；SCLC深入的分子機制的探索也在進(jìn)行中，這些研究將有助于改善SCLC的預(yù)后，改變SCLC治療模式，徹底改變SCLC治療的困境。
參考文獻(xiàn)：
1.Spigel D R, Cheng Y, Cho B C, et al. ADRIATIC: Durvalumab (D) as consolidation treatment (tx) for patients (pts) with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC)[J] Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): LBA5.
2.S Senan. ELCC 2025, 297MO.
3.Cheng Y, Spigel D R, Cho B C, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(14): 1313-1327.
4.Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2024, 30(10): 2967-2976.
5.Perol M, Ahn M J, Cheng Y, et al. P1. 13A. 02 Tarlatamab Plus Durvalumab as First-Line Maintenance in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: DeLLphi-305 Phase 3 Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S206-S207.
6.Dingemans A M C, Ahn M J, Blackhall F H, et al. DeLLphi-301: Tarlatamab phase 2 trial in small cell lung cancer (SCLC)—Efficacy and safety analyzed by presence of brain metastasis[J]. 2024.
7.FDA. FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer[EB/OL]. 2024[2025-3-25]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer.
編輯：Adipocyte
審校：Leon
排版：Aurora
執(zhí)行：Aurora
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