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中國研究揭示奧希替尼耐藥全貌

整理 | 羊羊

2025年歐洲肺癌大會（ELCC）于當?shù)貢r間3月26-29日在法國巴黎召開。本次大會上，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院周建婭教授牽頭開展的研究：“FLOURISH研究：奧希替尼一線治療中國EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者進展后的真實世界結果”入選會議報道。

值此契機，醫(yī)學界傳媒特邀周建婭教授圍繞研究進行解讀，分享中國患者人群奧希替尼耐藥后的治療現(xiàn)狀，以及EGFR突變晚期NSCLC治療優(yōu)化策略。

FLOURISH研究是一項多中心、前瞻性、非干預性研究，在中國22家研究中心開展，全分析集中共納入了481例符合條件的患者，旨在探索中國真實世界中奧希替尼一線治療EGFR突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的療效和安全性。主要終點為至治療停止時間（TTD），次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究設計的核心在于通過大樣本量的真實世界數(shù)據(jù)，全面評估奧希替尼在臨床實踐中的實際療效。與隨機對照試驗（RCT）相比，真實世界研究能夠更好地反映藥物在不同患者群體中的療效和安全性，尤其是在耐藥機制的探索方面。研究中還通過二代測序（NGS）對患者進行了基線和疾病進展后配對組織/血液樣本的動態(tài)分子監(jiān)測，以揭示耐藥相關的基因圖譜。

截止至2024年4月27日，中位隨訪時間為31.3個月。在481例患者中，34.3%基線存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移。結果顯示，TTD為24.6個月（95% CI 22.4-26.7），中位PFS為19.4個月（95% CI 16.2-20.4），OS為41.0個月（95% CI 39.7-NR）。197例患者發(fā)生疾病進展，其中142例報告了疾病進展部位。在這142例患者中，肺為最常見的疾病進展部位，66.9%的患者發(fā)生肺部進展，而CNS進展發(fā)生率則僅有16.9%。

圖1.FLOURISH研究中的進展部位及發(fā)生率

此外，在142例疾病進展的患者中，91例（64.1%）患者接受了后續(xù)治療，54%的患者接受了基于靶向治療的方案，40%的患者接受了基于化療的方案。后續(xù)治療數(shù)據(jù)顯示，患者的中位至后續(xù)治療停藥時間（TTD2）為29.8個月（95% CI 25.5-NR），3年TTD2率為54.7%，中位至第二次疾病進展或死亡時間（PFS2）為25.7個月（95% CI：24.3-29.7），3年PFS2率為21.1%。

圖2. FLOURISH研究中患者的后續(xù)治療方案選擇

目前更新的研究結果顯示，奧希替尼單藥一線治療在中國真實世界中的療效與既往研究一致，均可觀察到顯著的PFS和OS獲益。在耐藥機制方面，研究發(fā)現(xiàn)56.2%的患者檢測到耐藥相關基因組譜，其中16.9%為EGFR依賴性耐藥，39.3%為EGFR非依賴性耐藥。這些結果為后續(xù)治療策略的制定提供了重要依據(jù)。

專家解讀：深入探索奧希替尼耐藥機制，精準指導個體化治療策略

奧希替尼作為EGFR突變NSCLC的一線標準治療，其耐藥后管理仍是全球難題。團隊發(fā)起FLOURISH研究的初衷是什么？這項真實世界研究希望對于改善中國患者生存結局有何潛在意義？

周建婭教授：

奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，通過大型國際多中心RCT研究——FLAURA研究確立了其在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中的標準地位，但其耐藥問題一直是全球臨床實踐中的重大挑戰(zhàn)。盡管FLAURA研究證實奧希替尼在延長EGFR突變晚期NSCLC患者的生存期和改善生活質(zhì)量方面可取得顯著成效，但耐藥機制的復雜性和個體差異使得后續(xù)治療策略的選擇變得較為困難。FLOURISH研究的初衷正是為了深入探索奧希替尼耐藥后的關鍵分子特征和臨床進展模式，從而為臨床醫(yī)生提供更精準的治療指導。

此外，在中國EGFR突變的NSCLC患者數(shù)量龐大，而FLAURA研究中的中國隊列僅納入136例患者，這樣的樣本數(shù)量無法充分闡明奧希替尼一線治療在中國患者群體中的療效和耐藥機制。因此，開展一項針對中國EGFR突變晚期NSCLC患者的前瞻性、非干預性真實世界研究顯得尤為重要。FLOURISH研究希望通過收集和分析中國患者的真實世界數(shù)據(jù)，揭示奧希替尼一線治療耐藥后的具體機制和臨床特征，從而為改善中國EGFR突變晚期NSCLC患者的生存結局提供有力支持。

FLOURISH研究通過前瞻性收集中國患者奧希替尼治療全周期的分子動態(tài)演變數(shù)據(jù)（包括基線、進展時ctDNA和組織樣本），繪制中國人群耐藥基因圖譜，填補本土化證據(jù)空白，并且也能幫助臨床醫(yī)生更好地理解奧希替尼耐藥后的復雜性，從而制定更加個體化的后續(xù)治療方案。通過深入了解耐藥機制，醫(yī)生可以更精準地選擇聯(lián)合治療策略。此外，F(xiàn)LOURISH研究還可以為未來的臨床試驗設計提供參考依據(jù)，推動更多針對耐藥機制的創(chuàng)新療法的研發(fā)，以進一步改善中國患者的生存結局。

研究揭示了奧希替尼耐藥后哪些關鍵分子特征或臨床進展模式？基于這些發(fā)現(xiàn)，您如何建議臨床醫(yī)生制定個體化的后續(xù)治療策略？

周建婭教授：

FLOURISH研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼一線治療后最常見的耐藥機制包括MET擴增（11.4%）和EGFR依賴性耐藥（如EGFRL718Q(5.7%)和EGFR擴增(5.7%)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)獲得性NKX2-1擴增和FANCM擴增是新型潛在耐藥機制。

根據(jù)2025 ELCC上我們報告的進展后分析的最新研究結果，在疾病進展的患者中，肺部是最常見的進展部位，占比高達66.9%（95/142）。值得注意的是，CNS進展的發(fā)生率相對較低，僅為16.9%（24/142）。這表明在真實世界中，奧希替尼治療后的疾病進展主要集中在肺部，而CNS進展相對少見。

基于這些發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生可以制定更加個體化的后續(xù)治療策略。例如，對于MET擴增的患者，可以考慮使用MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼治療。對于EGFR依賴性耐藥的患者，如EGFR L718Q突變，可能需要探索新的靶向藥物或聯(lián)合治療方案。此外，對于存在NKX2-1或FANCM擴增的患者，未來的研究可能會探索針對這些特定基因的靶向治療。

此外，對于肺部局限性進展的患者，可以考慮局部治療手段，如手術切除、立體定向放射治療（SBRT）或微創(chuàng)消融等。這些局部治療手段可以在控制局部病灶的同時，減少全身治療的副作用。對于CNS進展的患者，尤其是存在腦轉移的患者，可以考慮使用全腦放療（WBRT）或立體定向放射治療（SRS）。這些放療手段可以有效控制腦部病灶，改善患者的生存預后。

最后，在制定后續(xù)治療策略時，應綜合考慮患者的整體治療反應。FLOURISH研究為中國接受一線奧希替尼治療的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者提供了重要的真實世界數(shù)據(jù)。根據(jù)FLOURISH研究的結果，即使在疾病進展后，患者在接受后續(xù)治療時仍能獲得一定的臨床獲益。因此，臨床醫(yī)生應根據(jù)患者的具體情況，權衡治療的利弊，制定最適合患者的個體化治療方案。

研究中是否觀察到中國患者與全球其他人群在耐藥機制或后續(xù)治療反應上的差異？這些發(fā)現(xiàn)對國內(nèi)“奧希替尼耐藥后無標準方案”的困境有何針對性指導意義？

周建婭教授：

FLOURISH研究中，MET擴增是奧希替尼耐藥的主要機制之一，這與國際研究中觀察到的耐藥機制分布相似。然而，研究還發(fā)現(xiàn)了一些新型潛在耐藥機制，如NKX2-1和FANCM擴增，這些在中國患者中的發(fā)生率可能與其他人群有所不同。

這些發(fā)現(xiàn)對國內(nèi)“奧希替尼耐藥后無標準方案”的困境具有重要的針對性指導意義。首先，研究結果強調(diào)了個體化治療的重要性，提示臨床醫(yī)生在耐藥發(fā)生后應進行詳細的基因檢測，以確定具體的耐藥機制。其次，針對中國患者中常見的耐藥機制，如MET擴增，可以優(yōu)先考慮使用MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼治療。此外，對于新型耐藥機制的研究，也為未來的臨床試驗和治療方案的優(yōu)化提供了方向。再者，對于肺部局限性進展的患者，也可以考慮選擇手術、SBRT或微創(chuàng)消融等局部治療。

總之，F(xiàn)LOURISH研究為解決國內(nèi)奧希替尼耐藥后的治療困境提供了重要的數(shù)據(jù)支持和策略建議，有助于推動中國晚期EGFR突變NSCLC治療的進一步優(yōu)化。

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