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主動(dòng)脈夾層（后文簡(jiǎn)稱夾層）是最致命的心血管疾病之一，由主動(dòng)脈內(nèi)膜近端撕裂或壁內(nèi)滋養(yǎng)血管的破裂出血引起，撕裂的內(nèi)膜片順向或逆向延伸，形成真假兩腔。夾層的起病和進(jìn)展通常沒有任何預(yù)兆且缺乏典型癥狀，假腔一旦破裂，病人可在極短時(shí)間內(nèi)死亡。胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)（TEVAR）已被證明能夠有效穩(wěn)定并重塑主動(dòng)脈，為夾層患者帶來(lái)臨床獲益。然而，TEVAR雖然能夠成功封堵近端破口，但通常會(huì)留下遠(yuǎn)端破口未封閉，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端主動(dòng)脈的血流分布失衡。在部分患者中，真腔持續(xù)通過(guò)遠(yuǎn)端破口向假腔供血會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈不良重塑，從而增加主動(dòng)脈相關(guān)不良事件（AAEs）的風(fēng)險(xiǎn)，并影響夾層的整體預(yù)后。因此，研究夾層的發(fā)病機(jī)制，探索預(yù)后指標(biāo)以優(yōu)化對(duì)主動(dòng)脈重塑不良高風(fēng)險(xiǎn)患者的識(shí)別，并尋找潛在的輔助治療靶點(diǎn)，進(jìn)而提高TEVAR在夾層患者中的療效，促進(jìn)夾層主動(dòng)脈良性重塑，優(yōu)化腔內(nèi)治療效果，具有重要臨床意義。

近期，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院血管外科王利新教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表

Integrated Multi-Omics Profiling Reveals Neutrophil Extracellular Traps Potentiate Aortic Dissection Progression

，研究解析了主動(dòng)脈夾層的免疫環(huán)境調(diào)控機(jī)制。

在本研究中，團(tuán)隊(duì)分別對(duì)夾層患者和健康個(gè)體的主動(dòng)脈病灶和外周血進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)分析。多組學(xué)分析表明，夾層存在系統(tǒng)性炎癥激活與外周免疫失衡，NETs形成增加是夾層患者系統(tǒng)免疫和主動(dòng)脈微環(huán)境的特征性表現(xiàn)。夾層相關(guān)的炎性巨噬細(xì)胞通過(guò)CXCL3/CXCR2軸調(diào)控中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs），從而促進(jìn)夾層的發(fā)生發(fā)展。通過(guò)抑制瓜氨酸化組蛋白H3或CXCL3/CXCR2軸，可減少NETs的形成，從而改善主動(dòng)脈夾層的進(jìn)展和破裂。此外，血漿中瓜氨酸化組蛋白H3的水平可有效預(yù)測(cè)TEVAR術(shù)后AAEs的發(fā)生，有助于夾層患者的風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。

主動(dòng)脈夾層（Aortic dissection, AD，后文簡(jiǎn)稱夾層）是主動(dòng)脈腔內(nèi)的血液從主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂處進(jìn)入主動(dòng)脈中膜，中膜沿主動(dòng)脈長(zhǎng)軸方向分離延伸，導(dǎo)致主動(dòng)脈壁真假兩腔形成，是心血管的危急重癥。胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)（TEVAR）主要通過(guò)封閉主動(dòng)脈近端內(nèi)膜破口，恢復(fù)真腔血流，促進(jìn)假腔血栓化和遠(yuǎn)期主動(dòng)脈重塑，是目前B型主動(dòng)脈夾層標(biāo)準(zhǔn)治療方案，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其安全性和有效性。盡管如此，在長(zhǎng)期隨訪的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)其存在一定的局限性，TEVAR單純封閉近端破口，遺留遠(yuǎn)端真假腔血流分配不均衡，部分患者主動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流持續(xù)逆向流入假腔，使得假腔不斷擴(kuò)張并瘤樣形成，導(dǎo)致主動(dòng)脈重塑不良或負(fù)性重塑?；颊咦≡浩陂g主動(dòng)脈相關(guān)死亡率約為5%，住院或隨訪期間出現(xiàn)主動(dòng)脈相關(guān)不良事件（Aorta-related adverse events, AAEs）如內(nèi)漏、遠(yuǎn)端新發(fā)破口、逆行性A型夾層、截癱、內(nèi)臟灌注不良等，是影響夾層腔內(nèi)治療效果的主要因素。目前尚無(wú)統(tǒng)一的、公認(rèn)的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可用于測(cè)量或評(píng)估主動(dòng)脈重塑不良的形態(tài)和解剖特征，也缺乏能夠準(zhǔn)確有效反映主動(dòng)脈重塑程度和狀態(tài)，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐的生物標(biāo)志物，其關(guān)鍵原因在于對(duì)主動(dòng)脈免疫微環(huán)境以及外周免疫狀態(tài)缺乏全面而深入的了解，包括細(xì)胞組成比例、功能特征差異、細(xì)胞間相互作用及細(xì)胞空間特異性等。既往研究表明系統(tǒng)性炎癥參與夾層發(fā)生發(fā)展及腔內(nèi)治療后主動(dòng)脈重塑，從而影響夾層轉(zhuǎn)歸，同時(shí)也為開發(fā)新的抗炎或免疫療法輔助治療夾層提供了思路，靶向夾層特異性炎癥激活位點(diǎn)和途徑可能有助于促進(jìn)主動(dòng)脈重塑。因此，深入研究夾層病理?xiàng)l件下免疫微環(huán)境的系統(tǒng)性重塑，精確調(diào)控使得免疫微環(huán)境在正常和病理?xiàng)l件下呈現(xiàn)差異化的關(guān)鍵信號(hào)，從而開發(fā)靶向夾層特異性炎癥激活位點(diǎn)和途徑的免疫治療方法，并探索有效預(yù)測(cè)主動(dòng)脈重塑效果的指標(biāo)，準(zhǔn)確識(shí)別術(shù)后可能發(fā)生主動(dòng)脈重塑不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者，予以密切隨訪和積極干預(yù)，有助于進(jìn)一步降低主動(dòng)脈相關(guān)死亡和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)夾層主動(dòng)脈良性重塑，優(yōu)化腔內(nèi)治療效果，改善夾層預(yù)后。

本研究首先基于60例人體外周血漿標(biāo)本質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)，從外周免疫角度評(píng)估夾層系統(tǒng)性免疫功能改變，證實(shí)中性粒細(xì)胞的激活與趨化，炎癥因子的產(chǎn)生與積累，是夾層患者外周免疫的重要表現(xiàn)。

另外，基于6例人體主動(dòng)脈組織單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，繪制單細(xì)胞分辨率下夾層主動(dòng)脈及健康主動(dòng)脈微環(huán)境的全圖景，進(jìn)一步整合12例公共數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源的常規(guī)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈病灶中，與夾層表型高度相關(guān)的炎性巨噬細(xì)胞亞群通過(guò)CXCL3/CXCR2軸促進(jìn)中性粒細(xì)胞激活、趨化并脫顆粒，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的形成，促進(jìn)主動(dòng)脈局部炎性免疫微環(huán)境形成。NETs形成增加是夾層患者系統(tǒng)免疫和主動(dòng)脈微環(huán)境的特征性表現(xiàn)。

在夾層小鼠模型中，使用藥物 Cl-amidine 阻斷 NETs 形成，可顯著抑制主動(dòng)脈擴(kuò)張，減輕彈力纖維降解程度，有效減少夾層進(jìn)展與破裂風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。而 DNase I 能部分緩解夾層破裂狀況，對(duì)小鼠生存起到一定改善作用。

最后，本研究構(gòu)建了一個(gè)夾層隨訪隊(duì)列，共納入 116 例患者，測(cè)定基線血漿中CitH3水平，繪制KM曲線結(jié)果顯示，高水平CitH3患者相比低水平CitH3患者具有更高的主動(dòng)脈相關(guān)不良事件發(fā)生率。多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，CitH3和IL-1β是夾層預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究來(lái)源于臨床，經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)研究的探索和驗(yàn)證，最終服務(wù)于臨床，基礎(chǔ)與臨床深度結(jié)合、相互轉(zhuǎn)化，為夾層起病、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸的機(jī)制研究提供全面而系統(tǒng)的視角，及時(shí)準(zhǔn)確地識(shí)別預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者，并對(duì)此采取靶向夾層特異性炎癥激活位點(diǎn)和途徑的精準(zhǔn)治療方法，有助于促進(jìn)主動(dòng)脈良性重塑，以期為夾層的個(gè)性化精準(zhǔn)治療提供更加科學(xué)、客觀、翔實(shí)的理論依據(jù)。

希望在未來(lái)能夠設(shè)計(jì)和建立大樣本、多中心、前瞻性的主動(dòng)脈夾層患者研究隊(duì)列，構(gòu)建和整合主動(dòng)脈組織和外周血樣本多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，開放給更多的研究者們共同參與到主動(dòng)脈夾層的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究中來(lái)，經(jīng)過(guò)前沿的數(shù)據(jù)分析算法和扎實(shí)的生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，切實(shí)有效地提高腔內(nèi)治療效果，改善夾層患者預(yù)后，實(shí)現(xiàn)患者生存獲益。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-55038-8.pdf

制版人：十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）