腫瘤采用各種策略來適應(yīng)并抵抗機體免疫的攻擊。這些機制統(tǒng)稱為 適應(yīng)性免疫抵抗（AIR, Adaptive immune resistance） 。第一個定義和驗證的AIR機制是干擾素-γ在腫瘤中選擇性誘導(dǎo)表達的PD-L1。抗體阻斷PD-L1與其受體PD-1結(jié)合已使部分晚期癌癥患者，尤其是實體瘤患者的病情緩解。然而，許多將抗 PD 治療與其他抗腫瘤藥物相結(jié)合的臨床試驗在沒有強有力的機制原理的情況下進行，未能確定協(xié)同或相加效應(yīng)。
2025年3月，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院學(xué)者在Cancer Research雜志發(fā)表題為Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy的研究論文，題目翻譯過來是《巨噬細胞來源的衣康酸抑制樹突狀細胞功能促進抗PD-1免疫治療獲得性耐藥》。
這項研究發(fā)現(xiàn)了抗 PD-1 免疫療法中一種新的適應(yīng)性耐藥機制，即 IFN-γ 誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生衣康酸，衣康酸抑制樹突狀細胞（DCs）功能，進而限制抗腫瘤免疫反應(yīng)。此前雖然已知免疫療法存在耐藥問題，但該研究首次明確了這一特定代謝途徑在其中的關(guān)鍵作用，拓展了人們對腫瘤免疫逃逸機制的認知。另外，關(guān)于機體反轉(zhuǎn)又反轉(zhuǎn)地怎么偷運走衣康酸來逆轉(zhuǎn)耐藥，可閱讀下文（）。
引藥入疾！Cancer Cell揭秘腫瘤免疫逃逸新機制
腫瘤免疫治療中，抗PD-1/PD-L1療法雖有一定療效，但患者常出現(xiàn)耐藥問題，嚴重阻礙治療效果。代謝物在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用逐漸受到關(guān)注，已有研究表明一些代謝物會導(dǎo)致局部免疫抑制。然而，免疫治療中代謝變化對腫瘤免疫反應(yīng)的影響及耐藥機制仍不明確。因此，本文旨在揭示抗PD-1治療中代謝改變與免疫反應(yīng)的關(guān)系。
研究思路
作者用一組圖展示了抗 PD-1 治療與衣康酸產(chǎn)生、ACOD1 表達之間的關(guān)鍵聯(lián)系。
（1）代謝物變化：作者通過非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)抗 PD-1 治療后腫瘤組織中衣康酸及其異構(gòu)體中康酸顯著上調(diào)。這是研究的關(guān)鍵起始點，揭示了抗 PD-1 治療引發(fā)的代謝變化，暗示了代謝物在免疫治療中的潛在作用。
（2）ACOD1 表達：作者評估了 ACOD1 的 mRNA 和蛋白水平，發(fā)現(xiàn)抗 PD-1 治療組中 ACOD1 表達明顯誘導(dǎo)。這不僅確定了衣康酸產(chǎn)生的關(guān)鍵酶在治療后的變化，還為后續(xù)研究 ACOD1 在免疫治療耐藥中的作用提供了重要依據(jù)。
（3）臨床相關(guān)性：對臨床隊列的分析顯示，抗 PD-1 治療后 ACOD1 表達顯著增加，且在疾病進展的患者中上調(diào)更明顯。這一結(jié)果將實驗研究與臨床實際聯(lián)系起來，表明 ACOD1 的變化與免疫治療的療效和患者預(yù)后密切相關(guān)，突出了研究的臨床意義。
相關(guān)機制
衣康酸如何抑制 DCs成熟和功能的，作者通過試驗進行了驗證。
（1）體外實驗
A - I 圖從不同角度揭示了衣康酸及其衍生物 4-OI 對DCs功能的影響。學(xué)者對小鼠骨髓來源的樹突狀細胞（BMDCs）進行實驗，發(fā)現(xiàn)衣康酸衍生物4-OI處理會抑制BMDCs的交叉呈遞能力，減少IL-12和CXCL9的產(chǎn)生，降低CD80、CD86和MHC-II等分子的表達，影響抗原加工和交叉呈遞，從而抑制DCs的成熟和激活。
（2）體內(nèi)實驗
A圖和J圖從不同角度驗證了衣康酸對腫瘤免疫治療效果的影響，與體外實驗結(jié)果相互補充。學(xué)者在Lewis-OVA腫瘤小鼠模型和DC轉(zhuǎn)移治療腫瘤模型中，觀察到抗PD-1治療后，Acod1基因敲除小鼠的T細胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷能力增強；用4-OI處理的DCs在體內(nèi)的治療效果受損，表明衣康酸在體內(nèi)也會抑制DCs功能，影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。
（3）機制分析
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，4-OI處理會抑制DCs的糖酵解和MAPK信號通路，從而影響DCs的功能。這些結(jié)果綜合起來，較為全面地展示了衣康酸抑制DCs功能的機制，以及對腫瘤免疫治療中T細胞反應(yīng)的影響。
小結(jié)：這篇文章確定了Acod1是調(diào)節(jié)巨噬細胞產(chǎn)生衣康酸的關(guān)鍵酶，且其表達受IFN-γ-JAK-STAT1信號通路調(diào)控，同時發(fā)現(xiàn)衣康酸及其衍生物4-OI對樹突狀細胞具有抑制作用。又在多種小鼠腫瘤模型中，通過基因敲除和藥物干預(yù)實驗，證實Acod1基因缺失可增強抗PD-1療法療效，提高小鼠生存率。這為臨床前研究提供有力的實驗依據(jù)，表明靶向Acod1可能是增強免疫治療效果的有效策略。這項研究成果有助于解釋部分患者對抗PD-1免疫療法產(chǎn)生耐藥的原因，為預(yù)測患者治療反應(yīng)提供了潛在的生物標志物！
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