作者：seacat
KRAS G12C小分子抑制劑雖然賽道擁擠，但KRAS突變癌癥仍有很多未被滿足的需求：占比更大的KRAS G12D、G12V突變仍沒有相應(yīng)藥物上市。
目前已有一些KRAS G12D抑制劑進(jìn)入臨床，而泛KRAS小分子抑制劑可以滿足單藥抑制不同突變的需求。
目前最有前途的泛KRAS小分子抑制劑是RMC-6236，二線治療KRAS突變胰腺導(dǎo)管腺癌使患者OS翻倍，有希望改變胰腺癌的治療格局。除了RMC-6236，國(guó)內(nèi)外還有多種泛KRAS抑制劑開始了臨床研究。
圖一 KRAS G12C僅是冰山一角 NSCLC-非小細(xì)胞肺癌 CRC-結(jié)直腸癌 PDAC胰腺導(dǎo)管腺癌
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KRAS G12D小分子抑制劑開發(fā)更困難
KRAS G12D與G12C之間，其實(shí)僅是同一個(gè)密碼子上氨基酸突變種類差別，前者為天冬氨酸，后者為半胱氨酸。也正是一個(gè)氨基酸殘基的不同，導(dǎo)致G12D缺少了G12C的共價(jià)作用錨點(diǎn)，衍生出一個(gè)抑制劑結(jié)合親和力不足的問題。
KRAS蛋白在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)與結(jié)合GDP的失活狀態(tài)之間循環(huán)轉(zhuǎn)換。其中對(duì)于KRAS G12C蛋白，單單鎖定失活態(tài)就可抑制靶點(diǎn)活性；而由于G12D蛋白更多處于激活狀態(tài)，需要同時(shí)抑制活化和失活態(tài)才能提高抑制效率。雖然KRAS G12D抑制劑開發(fā)難度較大，但仍有不少國(guó)內(nèi)外藥企迎難而上。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
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HRS-4642多種聯(lián)藥方案大包圍
恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是全球最早公布臨床數(shù)據(jù)的KRAS G12D小分子抑制劑。值得注意的是這款小分子抑制劑由脂質(zhì)體包裹，需要靜脈滴注，據(jù)稱是為了解決口服吸收不好的問題。
2023年的ESMO大會(huì)口頭報(bào)告了HRS-4642單藥用于晚期KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者的首次人體I期研究數(shù)據(jù)。共納入18例患者(肺腺癌n=10，結(jié)直腸癌n=5，闌尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)?；颊呒韧邮苤委熅€數(shù)中位數(shù)為3線(范圍2-7)。
未觀察到劑量限制性毒性，未達(dá)到最大耐受劑量。不良反應(yīng)發(fā)生率無劑量依賴趨勢(shì)。9 例患者（50.0%）出現(xiàn) ≥3 級(jí)不良事件(AE)。6 名患者（33.3%）出現(xiàn) ≥3 級(jí)治療相關(guān) AE(TRAE)，包括高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶升高（11.1%）和貧血（11.1%）。一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重 TRAE（2 級(jí) ALT 升高和 1 級(jí) AST 升高）。沒有患者因 TRAE 而停止治療或死亡。
13例患者至少進(jìn)行了一次基線后評(píng)估，1例NSCLC患者接受200mg治療有部分緩解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情穩(wěn)定，6例(33.3%)靶病灶縮小，包括肺癌和結(jié)直腸癌。HRS-4642半衰期約為40小時(shí)。
圖二 不同劑量HRS-4642治療患者腫瘤變化情況
從HRS-4642單藥數(shù)據(jù)看，療效并不驚艷。從24年4月和10月恒瑞的臨床試驗(yàn)公告看，后續(xù)HRS-4642還是要聯(lián)藥，至于聯(lián)什么藥，恒瑞還沒底，所以試驗(yàn)是采取大包圍策略，基本把各種藥物試個(gè)遍。其中SHR-A1904是靶向CLDN18.2的ADC、SHR-9839是EGFR/c-MET雙特異性抗體、SHR-A1921是靶向TROP2的ADC、SHR-1826是靶向c-MET的ADC、SHR-8068是CTLA-4單抗、阿德貝利是PD-L1單抗、西妥昔單抗是EGFR抗體、貝伐珠單抗是VEGF抗體，還有伊立替康脂質(zhì)體等化療藥。
如此多的聯(lián)藥方案，哪個(gè)能脫穎而出，只能拭目以待了。
圖三 HRS-4642后續(xù)臨床試驗(yàn)公告
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MRTX1133出師未捷
MRTX1133被視為KRAS G12D抑制劑先驅(qū)之一，它是在KRAS G12C藥物Adagrasib的基礎(chǔ)上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進(jìn)行篩選和優(yōu)化得到的分子。不過先驅(qū)一進(jìn)臨床就變“先烈”。25年3月5日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布放棄開發(fā)KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因是前景堪憂。用BMS相關(guān)人士的話說，I期試驗(yàn)顯示“藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)高度可變且不理想”。
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Zoldonrasib(RMC-9805)
單藥治療胰腺導(dǎo)管腺癌緩解率30%
RMC-9805是Revolution Medicines開發(fā)的口服KRAS G12D小分子抑制劑，I期臨床研究數(shù)據(jù)顯示1200mg/天劑量的RMC-9805單藥治療KRAS G12D突變的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的客觀緩解率（ORR）達(dá)30%，疾病控制率（DCR）達(dá)80%。這個(gè)療效數(shù)據(jù)在胰腺癌后線治療中相當(dāng)喜人，因?yàn)樽鳛榘┩醯囊认侔┒€化療的療效很差，ORR約9%，PFS就2-3個(gè)月，OS就6個(gè)月左右。
圖四 RMC-9805單藥治療KRAS G12D胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤變化瀑布圖
安全性方面，RMC-9805在 1200 mg/日劑量下（n = 99），未報(bào)告任何 4 級(jí)或 5 級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)或嚴(yán)重 AE。TRAE 包括惡心（1 級(jí)，23%；2 級(jí)，4%）、腹瀉（1 級(jí)，16%；2 級(jí)，4%）、嘔吐（1 級(jí)，13%；2 級(jí)，2%）、皮疹（1 級(jí)，10%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1 級(jí)，5%；3 級(jí)，1%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1 級(jí)，3%；2 級(jí)，1%）。TRAE 導(dǎo)致 4 名患者減少劑量，均歸因于 1 級(jí)事件，并且沒有發(fā)生與治療相關(guān)的停藥。
未報(bào)告劑量限制性毒性，且未達(dá)到最大耐受劑量。推薦的 2 期劑量應(yīng)為每天一次 1200 mg。RMC-9805的安全性看來很好，3級(jí)不良事件極少，肝毒性也很輕，這為聯(lián)合用藥打下很好的基礎(chǔ)。
圖五 RMC-9805單藥治療的不良事件匯總
Revolution Medicines這家公司在RAS抑制劑領(lǐng)域耕耘頗深，他們家有獨(dú)特的三元復(fù)合物抑制劑平臺(tái)，該平臺(tái)開發(fā)的分子可以抑制多種類KRAS 突變，他們家開發(fā)進(jìn)度最快的是泛KRAS抑制劑，后面我們還會(huì)介紹。
圖六 Revolution Medicines開發(fā)的KRAS抑制劑
目前國(guó)內(nèi)外還有多家藥企開展KRAS G12D小分子抑制劑在國(guó)內(nèi)開展臨床研究，包括勁方醫(yī)藥的GFH375、海博為藥業(yè)的HBW-012336、阿斯利康的AZD0022，期待這些藥物能有亮眼的療效數(shù)據(jù)。
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泛KRAS 小分子抑制劑
一種藥物解決各種突變
Daraxonrasib（RMC-6236）治療多種KRAS突變NSCLC和胰腺癌均有效
Daraxonrasib（RMC-6236）是Revolution Medicines開發(fā)的口服泛KRAS小分子抑制劑，可抑制多種KRAS突變。在I期研究中評(píng)估了RMC-6236單藥后線治療多種KRAS突變NSCLC和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的療效和安全性。
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NSCLC隊(duì)列
納入124 例先前接受過治療的 RAS 突變 NSCLC 患者，接受 RMC-6236 的臨床活性劑量，范圍為 120 mg 至 300 mg 每天一次。其中40例療效可評(píng)估，這些患者均接受過免疫治療和鉑類化療，但未接受過多西他賽治療，突變類型包括KRAS G12D、G12V、G12S、G12A、G12R，
圖七 RMC-6236 I期研究中療效可評(píng)估NSCLC和PDAC患者的基線狀態(tài)以及突變類型
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安全性
對(duì)于既往接受過治療的 NSCLC 患者，RMC-6236 在 120 mg 至 220 mg每天一次劑量下通常耐受性良好，而 300 mg 每天一次劑量下TRAE 的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度更高。
具體而言，在 120 毫克至 220 毫克劑量范圍內(nèi)，最常見的 TRAE 是皮疹和胃腸道相關(guān)毒性，嚴(yán)重程度主要為 1 級(jí)或 2 級(jí)。在這些患者中，沒有超過 10% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或更高級(jí)別的 TRAE。在 120 毫克至 220 毫克劑量范圍內(nèi)，41% 的患者發(fā)生導(dǎo)致劑量調(diào)整的 TRAE，4% 的患者因 TRAE 停止治療，平均劑量強(qiáng)度為 88%。
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療效
40例患者中，ORR為38%，DCR為85%，不同的KRAS 突變中均見腫瘤退縮。中位 PFS 為 9.8 個(gè)月（95% CI，6 – 12.3 個(gè)月），中位 OS 為 17.7 個(gè)月（95% CI，13.7 個(gè)月 – NE）。
圖八 RMC-6236治療KRAS 突變NSCLC的腫瘤變化瀑布圖
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后續(xù)研究
目前的數(shù)據(jù)看RMC-6236單藥治療各類KRAS 突變的療效接近KRAS G12C小分子抑制劑治療G12C突變的水平，肝毒性較輕，主要是皮疹和胃腸毒性。預(yù)計(jì)將于 2025 年第一季度啟動(dòng) RASolve 301，這是一項(xiàng)隨機(jī) III期研究，比較 RMC-6236 與多西他賽對(duì)接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 RAS 突變 NSCLC 患者的療效。
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PDAC隊(duì)列
PDAC隊(duì)列已納入127例經(jīng)治PDAC患者，包括KRAS G12D、G12V、其他KRAS G12突變以及其他RAS突變。
圖九 PDAC隊(duì)列患者基線特征和突變類型
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安全性
RMC-6236單藥治療最常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)是皮疹和胃腸道(GI)相關(guān)毒性，嚴(yán)重程度主要為 1 級(jí)或 2 級(jí)。未觀察到超過 10% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或更高級(jí)別的 TRAE。
沒有因 TRAE 而停止治療，平均劑量強(qiáng)度為 89%。確定III期研究劑量為300mg/天。
圖十 PDAC隊(duì)列不良事件匯總
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療效
2線治療，300mg劑量組，KRAG G12X突變患者的ORR為36%，DCR為91%，中位PFS為8.8個(gè)月，中位OS未達(dá)到，6個(gè)月OS率100%；其他RAS突變患者的ORR為27%，DCR為95%，中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS未達(dá)到，6個(gè)月OS率97%。
上述療效數(shù)據(jù)非常驚人，以往PDAC二線化療 ORR約9%，PFS就2-3個(gè)月，OS就6個(gè)月左右。RMC-6236可將患者生存期翻倍。
圖十一 PDAC隊(duì)列300mg組患者治療后腫瘤變化瀑布圖
圖十二 PDAC隊(duì)列300mg組患者PFS曲線，綠色為KRAS G12X突變，橙色為其他RAS突變
圖十三 PDAC隊(duì)列300mg組患者OS曲線，綠色為KRAS G12X突變，橙色為其他RAS突變
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后續(xù)研究
目前正在進(jìn)行III期研究RASolute 302，比較RMC-6236 與標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療PDAC的療效。后續(xù)將RMC-6236 推進(jìn)到轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者的一線治療領(lǐng)域。
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聯(lián)合治療
目前正在進(jìn)行RMC-6236聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）治療NSCLC的研究，以及聯(lián)合西妥昔單抗或RMC-6291（KRAS G12C抑制劑）治療結(jié)直腸癌的研究，值得注意的是對(duì)于先前接受過KRAS G12C抑制劑治療的結(jié)直腸癌患者，接受RMC-6236單藥治療無緩解病例，接受RMC-6291+ RMC-6236的ORR為25%，DCR為92%，中位治療持續(xù)時(shí)間為 2.3 個(gè)月。
除了Revolution Medicines，國(guó)內(nèi)外還有多家藥企開展泛KRAS小分子抑制劑的臨床研究。
24年11月，加思科藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制劑JAB-23E73在中國(guó)完成I/IIa期臨床試驗(yàn)首例患者給藥，本研究主要是評(píng)價(jià)JAB-23E73用于KRAS基因改變的晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)以及初步抗腫瘤活性。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
25年2月17日，輝瑞的 1 類新藥 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 片在國(guó)內(nèi)首次獲批臨床，針對(duì)的適應(yīng)癥為攜帶 KRAS 突變的晚期實(shí)體瘤。該I期研究評(píng)估 PF-07934040 單藥或與其它靶向藥物聯(lián)合治療 KRAS 基因突變的晚期實(shí)體瘤（非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌）的療效和安全性。該研究計(jì)劃入組 330 例受試者，主要指標(biāo)預(yù)計(jì)將在 2027 年 7 月完成。
加上先前獲批臨床的瓔黎藥業(yè)（YL-17231）、百濟(jì)神州（BGB-53038），國(guó)內(nèi)目前共有4款泛KRAS 小分子抑制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待有喜人的療效數(shù)據(jù)。
除了小分子抑制劑，KRAS領(lǐng)域不同形式的新概念藥物近期也迎來諸多新進(jìn)展，下一篇將介紹這些新型的藥物。
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參考文獻(xiàn)
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2、恒瑞醫(yī)藥KRAS G12D抑制劑聯(lián)用方案獲批臨床
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3、恒瑞醫(yī)藥：關(guān)于獲得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書的公告
https://vip.stock.finance.sina.com.cn/corp/view/vCB_AllBulletinDetail.php?stockid=600276&id=10551004
4、BMS 放棄 KRAS G12D 抑制劑開發(fā)，國(guó)內(nèi)近 40 款在研https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/e91de9d91ca937bf2503a661720fe020
5、Alex Spira, et al. Preliminary Safety, Antitumor Activity, and Circulating Tumor DNA (ctDNA) Changes with Zoldonrasib (RMC-9805), an Oral, RAS(ON) G12D-Selective,
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6、勇闖新靶點(diǎn)紀(jì)元！益諾思助力勁方醫(yī)藥KRAS G12D抑制劑獲批臨床
https://www.innostar.cn/news/807.html
7、海博為藥業(yè)遞交KRAS G12D抑制劑IND申請(qǐng)，開啟研發(fā)新篇章
https://synapse.zhihuiya.com/blog/%E6%B5%B7%E5%8D%9A%E4%B8%BA%E8%8D%AF%E4%B8%9A%E9%80%92%E4%BA%A4kras-g12d%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82ind%E7%94%B3%E8%AF%B7%EF%BC%8C%E5%BC%80%E5%90%AF%E7%A0%94%E5%8F%91%E6%96%B0%E7%AF%87%E7%AB%A0
8、阿斯利康KRAS G12D抑制劑AZD0022在中國(guó)申報(bào)臨床，擬開發(fā)治療實(shí)體瘤
https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/blog/astrazeneca-kras-g12d-inhibitor-azd0022-has-been-declared-for-clinical-use-in-china-with-plans-to-develop-a-treatment-for-solid-tumors
9、Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio
https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-provides-clinical-updates-its-rason/
10、Ignacio Garrido-Laguna,et al. Safety, Efficacy, and On-Treatment Circulating Tumor DNA (ctDNA) Changes from a Phase 1 Study of Daraxonrasib (RMC-6236),
a RAS(ON) Multi-Selective, Tri-Complex Inhibitor, in Patients with RAS Mutant Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC).Posted at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025.
11、加科思完成泛KRAS抑制劑首例患者給藥
https://kfqgw.beijing.gov.cn/zwgkkfq/yzxwkfq/202411/t20241127_3950875.html
12、輝瑞泛KRAS抑制劑國(guó)內(nèi)臨床獲批
https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/957748ce9d6003512ce6ddef3681a630
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