中日友好醫(yī)院張維庫(kù)研究員、赫軍主任藥師和北京中醫(yī)藥大學(xué)續(xù)潔琨教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為Targeting HINT1 to improve synaptic plasticity: toward loganin as a new antidepressant strategy的文章，該研究采用腺相關(guān)病毒在大鼠海馬過(guò)表達(dá)組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1（histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1），并結(jié)合慢性不可預(yù)知刺激（chronic unpredictable stress, CUS）模型等，揭示了來(lái)源于中藥山茱萸的天然小分子先導(dǎo)物馬錢苷（loganin）靶向HINT1改善突觸可塑性從而發(fā)揮抗抑郁作用的相關(guān)機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，馬錢苷可顯著改善皮質(zhì)酮（corticosterone, CORT）誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）信號(hào)通路功能障礙及突觸可塑性損傷。在CORT誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中，驗(yàn)證了馬錢苷對(duì)BDNF信號(hào)通路和突觸可塑性的調(diào)控作用。值得注意的是，通過(guò)應(yīng)用TrkB特異性抑制劑ANA-12進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)，確證馬錢苷的抗抑郁效應(yīng)是通過(guò)激活BDNF/TrkB信號(hào)通路進(jìn)而改善突觸可塑性而實(shí)現(xiàn)的。
為深入探究馬錢苷的作用靶點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)采用高通量HuProtTM20K人類蛋白質(zhì)組芯片進(jìn)行系統(tǒng)性篩選，結(jié)果提示HINT1可能是馬錢苷的潛在作用靶點(diǎn)。后續(xù)通過(guò)分子對(duì)接模擬和細(xì)胞熱位移實(shí)驗(yàn)（cellular thermal shift assay, CETSA）等生物物理方法，證實(shí)馬錢苷能夠直接與HINT1蛋白結(jié)合，從而明確了HINT1是馬錢苷發(fā)揮抗抑郁作用的直接分子靶點(diǎn)。
為了確定HINT1對(duì)抑郁癥的影響及潛在作用機(jī)制，采用腦立體定位注射AAV-HINT1構(gòu)建海馬HINT1過(guò)表達(dá)大鼠模型，結(jié)合CUS模型，發(fā)現(xiàn)HINT1抑制BDNF信號(hào)通路和突觸可塑性，并且能夠抑制sigma-1 receptor (Sigma-1R) / N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) 和增強(qiáng)postsynaptic density protein (PSD95) /NMDAR的相互作用。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)馬錢苷可以降低CUS模型大鼠海馬HINT1的表達(dá)水平，并有效抑制HINT1與NMDAR之間的相互作用。為深入解析馬錢苷改善抑郁樣行為的作用機(jī)制，研究者采用多維度實(shí)驗(yàn)策略：（1）應(yīng)用TrkB特異性拮抗劑ANA-12阻斷BDNF信號(hào)通路；（2）使用Sigma-1R選擇性抑制劑BD1047干預(yù)Sigma-1R功能；（3）通過(guò)AAV介導(dǎo)的基因過(guò)表達(dá)技術(shù)構(gòu)建海馬區(qū)HINT1過(guò)表達(dá)大鼠模型。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，ANA-12、BD1047處理及HINT1過(guò)表達(dá)均可顯著減弱馬錢苷的抗抑郁效應(yīng)，從而證實(shí)馬錢苷主要通過(guò)靶向調(diào)控HINT1發(fā)揮其抗抑郁作用。
本研究首次揭示抗抑郁候選藥物馬錢苷的直接作用靶點(diǎn)為HINT1，同時(shí)證實(shí)HINT1通過(guò)調(diào)控Sigma-1R/NMDAR/PSD95分子網(wǎng)絡(luò)影響突觸功能（圖3）。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了HINT1在抑郁癥病理過(guò)程中的關(guān)鍵作用，更為重要的是，提示HINT1可作為開(kāi)發(fā)新一代抗抑郁藥物的重要分子靶點(diǎn)，為抑郁癥的靶向治療提供了新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)策略。
圖3 文章機(jī)制圖
中日友好醫(yī)院夏聰媛博士和北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生左國(guó)燕為文章的共同第一作者，通訊作者為中日友好醫(yī)院的張維庫(kù)研究員、赫軍主任藥師和北京中醫(yī)藥大學(xué)的續(xù)潔琨教授。
https://www.nature.com/articles/s41380-025-02959-5?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=nonoa_20250325&utm_content=10.1038/s41380-025-02959-5
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