撰文 | 一只魚
免疫球蛋白E（IgE）是過敏性哮喘的關(guān)鍵效應(yīng)分子，吸入性過敏原可誘導(dǎo)過敏原特異性IgE的產(chǎn)生，這些抗體會(huì)介導(dǎo)肥大細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致氣道過敏反應(yīng)和病理損傷。這種過敏反應(yīng)由免疫記憶維持并持續(xù)數(shù)年，反復(fù)接觸過敏原會(huì)導(dǎo)致過敏性哮喘癥狀間歇性發(fā)作。通常，抗原特異性抗體由長壽漿細(xì)胞（PCs）和記憶B細(xì)胞（MBCs）共同維持：骨髓中的PCs維持全身抗體滴度，而MBCs則在血液中循環(huán)并定位于淋巴器官。MBCs處于靜息狀態(tài)，但再次接觸抗原時(shí)可快速啟動(dòng)強(qiáng)效二次免疫應(yīng)答，通過形成新生發(fā)中心（GCs）或分化為抗體分泌性漿母細(xì)胞。然而，表達(dá)IgE的B細(xì)胞不能形成MBCs，長壽IgE漿細(xì)胞也十分罕見，通常僅見于嚴(yán)重過敏或持續(xù)暴露于過敏原的人類患者。因此，過敏原特異性IgE應(yīng)答如何長期維持仍不清楚。
近日，來自美國芝加哥洛約拉大學(xué)的Yee Ling Wu研究團(tuán)隊(duì)在Immunity上發(fā)表題為Lung-resident memory B cells maintain allergic IgE responses in the respiratory tract的文章，發(fā)現(xiàn)吸入性過敏原可誘導(dǎo)肺組織駐留記憶B細(xì)胞的形成，其中IgG1+ MBCs在肺源Th2細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-4（IL-4）驅(qū)動(dòng)下發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換。當(dāng)機(jī)體再次接觸過敏原時(shí)，這些肺駐留淋巴細(xì)胞能在氣道局部獨(dú)立產(chǎn)生IgE。
為研究B細(xì)胞對吸入性過敏原的免疫應(yīng)答，研究人員首先構(gòu)建了過敏性氣道炎癥的小鼠模型，采用重復(fù)鼻內(nèi)給藥，用人類相關(guān)呼吸道過敏原豚草花粉（RWP）和卵清蛋白（OVA）作為模型抗原（這兩種抗原能有效誘導(dǎo)抗原特異性抗體和B細(xì)胞的產(chǎn)生）。第一周連續(xù)5天聯(lián)合給予RWP和OVA以啟動(dòng)過敏性炎癥，隨后單獨(dú)給予OVA兩周以增強(qiáng)對OVA的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，RWP+OVA處理組小鼠表現(xiàn)出過敏性氣道炎癥的典型特征。接下來他們在處死小鼠前靜脈注射熒光標(biāo)記的抗CD45抗體，以區(qū)分肺血管內(nèi)B細(xì)胞（i.v. CD45+）與肺組織內(nèi)B細(xì)胞（i.v. CD45-），結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織存在不受標(biāo)記的B細(xì)胞，這些B細(xì)胞主要為幼稚型（CD38+GL7-IgD+）或記憶型（CD38+GL7-IgD-），僅少數(shù)為GC型（CD38-IgD-GL7+）。
當(dāng)B細(xì)胞激活并發(fā)生類別轉(zhuǎn)換重組（CSR）為IgE時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生IgE抗體，他們利用Iε-tdTomato報(bào)告基因小鼠來檢測IgE CSR過程，發(fā)現(xiàn)在肺組織、肺引流縱隔淋巴結(jié)和脾臟中均能檢測到Iε-tdTomato+ B細(xì)胞，為明確哪些B細(xì)胞亞群參與IgE CSR，他們分析了Iε-tdTomato+ B細(xì)胞的表面標(biāo)志物表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)在肺組織中，絕大多數(shù)Iε-tdTomato+ B細(xì)胞為MBCs。IgE CSR可通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)：從未轉(zhuǎn)換的IgM+ B細(xì)胞直接產(chǎn)生低親和力IgE，或經(jīng)IgG表達(dá)B細(xì)胞序貫轉(zhuǎn)換生成高親和力IgE抗體。于是他們檢測了Iε-tdTomato+ B細(xì)胞表面IgM和IgG1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)Iε-tdTomato+ MBCs表達(dá)IgG1，表明肺組織中IgE CSR主要通過IgG1+ MBCs的序貫轉(zhuǎn)換完成。為深入解析肺組織中B細(xì)胞亞群特征，他們首先基于差異基因表達(dá)譜對肺B細(xì)胞進(jìn)行聚類分析。通過標(biāo)志基因鑒定出4個(gè)亞群：漿細(xì)胞（PCs）、濾泡外記憶B細(xì)胞（EF MBCs）、常規(guī)記憶B細(xì)胞（MBCs）以及生發(fā)中心B細(xì)胞（GC B細(xì)胞），克隆分析顯示，MBCs與PCs具有最大克隆重疊度，提示肺組織中MBCs可向PCs分化。表達(dá)Ighe的B細(xì)胞主要與Ighg1+細(xì)胞重疊，其次為Igha+和Ighm+細(xì)胞，表明IgG1+ B細(xì)胞可能同時(shí)向IgE和IgA發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。他們注意到IgE CSR依賴于CD4+輔助T細(xì)胞通過IL-4和CD40配體（CD40L）提供的共刺激信號(hào)，B細(xì)胞與CD4+ T細(xì)胞共定位于支氣管周圍淋巴聚集體中，發(fā)現(xiàn)肺組織富集的IL-4+ Th2細(xì)胞是促進(jìn)MBCs發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因素。在過敏原吸入8周后，肺組織中仍可檢測到包含B細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞的支氣管周圍淋巴聚集體，IgM+和IgG1+ MBCs在過敏原暴露24周后仍穩(wěn)定存在于肺中，并且通過聯(lián)體共生實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺MBCs具有組織定居性。通過scRNA-seq，他們發(fā)現(xiàn)趨化因子受體CCR6、整合素α4（Itga4/CD49d）、組織駐留標(biāo)志物CD69、CCR6、CD49d、CD29和CD11a在肺MBCs中高表達(dá)，這些因子可能介導(dǎo)其在肺組織中的定位與滯留。為了研究這些肺駐留MBCs如何介導(dǎo)局部IgE回憶應(yīng)答，他們利用OVA霧化再刺激模型，發(fā)現(xiàn)過敏原再暴露可誘導(dǎo)局部IgE產(chǎn)生，氣道IgE響應(yīng)依賴于肺內(nèi)IgG1+ MBCs的再激活及序貫類別轉(zhuǎn)換，并通過聯(lián)體共生實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這種響應(yīng)主要依賴于肺部定居的MBCs。
呼吸道駐留記憶B細(xì)胞維持過敏性IgE應(yīng)答
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了氣道內(nèi)IgE響應(yīng)如何長期維持的機(jī)制，肺組織駐留的IgG1+ MBCs是呼吸道黏膜中IgE分泌性漿細(xì)胞的前體細(xì)胞，為幫助治療過敏性哮喘提供了新的思路和依據(jù)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.001
制版人： 十一
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