免疫檢查點抑制劑目前在肺癌用的比較多，數(shù)據(jù)相對來說比較成熟，那么今天我就跟大家分享一下，免疫檢查點抑制劑治療過程中出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)以及我們的處理經(jīng)驗。
首先，對于患者來說，最關(guān)心的問題是 出現(xiàn)的某個癥狀到底是不是免疫治療的不良反應(yīng)呢，它有多嚴重呢，需要停免疫治療嗎？
其次，對于醫(yī)生來說，需要快速判斷患者出現(xiàn)的癥狀是否是免疫治療的不良反應(yīng)以及鑒別診斷、不良反應(yīng)的嚴重程度，掌握好處理不良反應(yīng)的用藥和停止免疫藥物的指證，還需要知道這些哪些不良反應(yīng)是自己就可以解決的，哪些是需要?？漆t(yī)生的協(xié)助會診。
希望我今天講的內(nèi)容能對大家有所幫助。
一
免疫不良反應(yīng)機制
想必大家對免疫檢查點抑制劑的“油門”和“剎車”的作用機制已經(jīng)不陌生了，今天咱們就不說油門和剎車了，我想用天平這個模型再跟大家講一下免疫檢查點抑制劑治療與不良反應(yīng)的關(guān)系。免疫檢查點抑制劑目前用于臨床的有三種藥物：PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗，今天講的免疫檢查點抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)主要是這三種藥物產(chǎn)生的。
這是我做的一個簡單示意圖，最左邊這張圖呢說明的是人體正常的免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。我們的免疫系統(tǒng)在發(fā)揮作用的時候，會受到兩種力量制約，一種力量是抑制免疫系統(tǒng)，一種力量是激活免疫系統(tǒng)，只用當兩種力量均衡的情況下，人體的免疫系統(tǒng)才能正常。其實我們可以簡單地理解成：人體免疫系統(tǒng)不是越強越好，要處于一種平衡狀態(tài)才是最合適的，如果免疫抑制，那么就可能會出現(xiàn)腫瘤、免疫缺陷病等疾??；如果免疫過度激活，人體免疫細胞反而會攻擊我們自身器官，產(chǎn)生諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、肌炎等自身免疫病。所以，我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)既不要出現(xiàn)免疫缺陷，讓“外敵”-腫瘤有可乘之機；也不要過強攻擊自己的組織從而導致產(chǎn)生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尷尬局面。
而免疫檢測點抑制劑治療原本是想增強機體免疫，但是在治療過過程中出現(xiàn)矯枉過正的情況，導致免疫系統(tǒng)又過度激活，造成自己的免疫細胞攻擊自身的組織器官，這就出現(xiàn)了相應(yīng)的不良反應(yīng)。
以上就是免疫檢查點抑制劑治療和不良反應(yīng)產(chǎn)生的機制，更通俗一點免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)其實就是免疫過度激活造成的，那么過度激活表現(xiàn)有哪些？目前研究的可能的機制有：1、體內(nèi)免疫細胞過度活躍；2、促進炎癥的細胞因子增多，3、自身免疫抗體增多。可能還有其他更復(fù)雜的免疫機制導致人體的免疫系統(tǒng)過度激活，在殺死腫瘤的同時攻擊自己正常的組織。
那么如果在免疫檢查點抑制劑治療中出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)怎么辦呢？我們就要通過各種免疫抑制劑藥物再抑制一下人體免疫系統(tǒng)，把過度激活的狀態(tài)糾正過來，重新調(diào)整天平。目前臨床上用的比較多的免疫抑制劑有：
激素類：這是一類廣譜的免疫抑制劑，抑制人體的細胞免疫和體液免疫，常用的有口服類藥物醋酸潑尼松片，靜脈的有甲強龍，注意用藥期間高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、潰瘍等副作用。
細胞毒類藥物：可以抑制T細胞的增殖，常見的藥物有霉酚酸酯類（用的比較多的是驍悉），還有甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺，但是后兩種副作用比較大，一般會在關(guān)節(jié)炎、腎損傷的時候使用，常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制，誘發(fā)感染。
鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：主要是抑制T細胞活化因子IL-2，使T細胞功能喪失，這類藥物相對來說副作用比較小，但是需要檢測藥物濃度。但是很多地方醫(yī)院檢測不了藥物濃度，也就限制了這些藥物的使用。
生物制劑類：直接抑制細胞因子和整合素，有英夫利西單抗抑制TNF-a, 新型藥物維多珠單抗，抑制整合素受體，抑制免疫細胞活性，因為腸道粘膜炎癥的時候，免疫細胞異?；钴S，分泌的細胞因子增多 ,導致腸粘膜炎癥損傷，所以如果免疫相關(guān)性腸炎當用激素不好，可以首先考慮聯(lián)合這類藥物。還有一類是直接抑制T細胞的抗體，常用的有抗胸腺細胞球蛋白，直接抑制胸腺產(chǎn)生的T細胞，抑制免疫作用很強，一般只用與非常難控制、比較兇險的不良反應(yīng)，比如心肌炎。
一般來說絕大多數(shù)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)通過激素治療效果就非常好，比較重的不良反應(yīng)需要再聯(lián)合1-2種免疫抑制劑。
特殊人群用藥的問題：現(xiàn)在免疫檢查點抑制劑用藥門檻越來越低了，但部分醫(yī)院在用藥前沒有對特殊人群進行篩查就直接用藥，需引起我們注意。
自身免疫病患者
前面我們講到免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)和自身免疫病發(fā)病機制是一樣的，自身免疫病是可以累及全身各個器官的疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力，狼瘡、銀屑病、潰瘍型結(jié)腸炎等，這類人群使用免疫檢查點治療可能加重病情，甚至危及生命（如重癥肌無力患者）。腫瘤合并自身免疫病的人不是完全不能用免疫檢查點抑制劑，但用藥的話一定要密切監(jiān)測，在用免疫藥物之前盡量能把激素用藥減到最低。但是一些比較重的，可能會危及生命的自身免疫病，比如重癥肌無力，就盡量就不要用了。
骨髓、器官移植患者
這類病人用免疫檢查點抑制劑效果可能也不會太好，同時增加器官排斥的風險。
肝炎患者
我國是乙肝大國，腫瘤合并肝炎的病人很多，但是通常不影響他們使用免疫檢查點抑制劑。用藥過程中肝臟毒性會比正常人高一點點，但是大部分處理后都能緩解。 對于合并HBV 感染的患者，需在HBV-DNA 低于2000IU/ml 后再開始免疫檢查點抑制劑治療。HBVDNA定量不高，但HBsAg（+）和/ 或HBcAb（+），也推薦在第一次用免疫檢查點抑制劑使用前先給予抗病毒治療（恩替卡韋或替諾福韋酯） ，并定期監(jiān)測HBV-DNA 和HBV 表面抗原和抗體；對于合并丙肝感染者，無需在免疫檢查點抑制劑s 治療的同時接受DAAs 或干擾素抗病毒治療，但仍需定期監(jiān)測HCV-DNA 水平。
更換免疫檢查點抑制劑的患者
一般不建議患者更換免疫檢查點抑制劑藥物，比如之前用PD-1單抗，再換成CTLA-4藥物，療效不會有太大改變，但發(fā)生不良反應(yīng)的風險確增加了。
老年患者
研究表明小于70歲和大于70歲患者，不良反應(yīng)譜和發(fā)生率相當，但是考慮到老年患者別的影響死亡因素較多， 不建議使用CTLA-4或者聯(lián)合治療 。
免疫接種患者
治療過程中可以使用滅活疫苗，如果流感疫苗、宮頸癌疫苗、乙肝疫苗可以接種，不能接種活疫苗。注射疫苗前先咨詢一下疫苗的類型。
一般情況較差的患者
ECOG評分大于2，發(fā)生不良反應(yīng)的風險更大，慎用。妊娠患者禁用，艾滋病攜帶者也慎用。
二
免疫不良反應(yīng)特點
下面跟大家講一下免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)一些共同的特點：
一.不同免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)譜不同
CTLA-4—— 腸炎、垂體炎、皮膚更常見；
PD-1抑制劑——免疫性肺炎、肌肉、關(guān)節(jié)痛、甲減更常見。
二.同一個免疫抑制劑作用于不同的腫瘤時候產(chǎn)生的毒性譜也不同
不管是不同的免疫檢查點抑制劑也好，不同的癌種也好，我們會發(fā)現(xiàn)其實攻擊最多的總是那幾個器官，不管外面如何風云變幻，其實免疫檢查點抑制劑始終有自己特別鐘情的器官。我們再回顧一下不良反應(yīng)產(chǎn)生的機制：1、體內(nèi)免疫細胞過度活躍；2、促進炎癥的細胞因子增多，3、自身免疫抗體增多。那么根據(jù)這些機制，我們其實可以推測出除了腫瘤外，免疫檢查點抑制劑最喜歡攻擊人體的哪些重要器官。
首先，是免疫細胞比較多，也就是免疫反應(yīng)最活躍的地方，大家知道是哪些器官嗎？
提示一下，就是那些與外界環(huán)境密切接觸的一些開放性器官，因為他們要隨時隨刻要對抗外來侵入物，所以免疫反應(yīng)比較活躍。
對，就是我們的皮膚和黏膜豐富的消化道、呼吸道，因為皮膚和黏膜是抵抗外來微生物感染的重要屏障，免疫反應(yīng)非常活躍。
所以說我們的皮膚、消化道（腸道的淋巴組織異常豐富）、肺是非常容易受到免疫檢查點抑制劑攻擊的器官。不僅僅是免疫檢查點抑制劑、自身免疫病、風濕病最喜歡攻擊的也是這些器官。
免疫檢查點抑制劑可以導致自身免疫抗體增多，那么增多的這些抗體去哪里了呢? 他們會在全身血液中游走，會沉積到人體的各個器官，那么他們也有特別喜歡的一些器官，比如內(nèi)分泌系統(tǒng)，肌肉和骨骼還有我們強大具有代謝和免疫功能的肝臟（種類豐富的免疫細胞，而且是產(chǎn)生各種免疫球蛋白的器官）和腎臟（抗原抗體復(fù)合物最喜歡沉積的器官）。
還有一些有特殊癖好的，到心臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部聚集，從而產(chǎn)生了一些比較少見的不良反應(yīng)。
不知道這樣解釋，大家能不能記住最容易出現(xiàn)免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的器官？根據(jù)每個器官的功能，我們就能很快推測出相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀，告訴大家這些，是希望我們的病友和醫(yī)生能夠更系統(tǒng)更全面地理解和記憶免疫檢查點抑制劑都能產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)。僅僅知道臨床實驗報道的幾種常見的不良反應(yīng)是遠遠不夠的。
跟大家舉個例子，我們有個外地肺腺癌患者，用了兩周期順鉑+培美曲塞聯(lián)合K藥（Pembrolizumab）治療后，突然出現(xiàn)雙眼瞼下垂、頸部活動受限，肌酸激酶飆到3000多，因為疫情期間來不了北京，給我們打電話咨詢，我們考慮是免疫相關(guān)的肌肉損傷可能合并重癥肌無力，這個不良反應(yīng)如果繼續(xù)發(fā)展會很嚴重的，一旦累及呼吸肌，隨時會危機生命。我們趕緊讓他們在當?shù)蒯t(yī)院靜脈甲強龍沖擊，可能因為疫情也可能醫(yī)院認為這個不良反應(yīng)比較棘手，當?shù)貨]有一個醫(yī)院愿意接收他的。沒辦法，我們只好讓他口服大量激素，一周后這個病人癥狀很快就緩解了。
我們也知道肺癌相關(guān)的免疫不良反應(yīng)中，肺炎、甲減比較多，發(fā)現(xiàn)比較容易了，但是一些少見的不良反應(yīng)發(fā)生的猝不及防，捉摸不定、每天都在刷新我們的認識。因為免疫檢查點抑制劑治療剛在國內(nèi)獲批不久，而且免疫檢查點抑制劑藥物使用門檻越來越低，很多醫(yī)生對處理不良反應(yīng)的認識和處理經(jīng)驗不足，所以對于患者和醫(yī)生來說，及時發(fā)現(xiàn)這些不太常見的可能會危及生命的不良反應(yīng)還是非常重要的。后面我會分系統(tǒng)分器官，依次跟大家講一下可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)，加深大家印象。
三.不同不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間不同，大部分可逆
免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)可出現(xiàn)在治療開始時、期間、結(jié)束后的任何時間，但大多在免疫檢查點抑制劑治療開始3個月之內(nèi)，所以任何時候不能對不良反應(yīng)的檢測和評估放松警惕。
四.真實世界例不良反應(yīng)的發(fā)生率要比臨床研究和文獻報道的發(fā)生率高很多
三
常見毒性管理
下面開始分系統(tǒng)、按照發(fā)生率從高到低的順序跟大家講一下每個系統(tǒng)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀及處理方法。
皮膚毒性
首先我們先看一下發(fā)生率最高的皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)，皮膚相關(guān)不良反應(yīng)一般是出現(xiàn)比較早的，大部分在治療的前幾天或者前幾周，也有延遲出現(xiàn)的。大多數(shù)反應(yīng)比較輕，嚴重的不良反應(yīng)非常罕見。
皮膚相關(guān)不良反應(yīng)主要的臨床表現(xiàn)有斑丘疹和瘙癢，還有水皰。
斑丘疹是最常見的皮膚不良反應(yīng)，可能伴有瘙癢，根據(jù)皮疹的范圍大小分級，如果皮疹面積小于10%定為1級，不需要停免疫檢查點抑制劑，可以用點兒潤膚膏，局部涂抹激素類的藥膏或者口服抗組胺藥物，開瑞坦、開思婷類的藥物。面積10%-30%定為2級，2級的治療CSCO指南和ESMO指南有一點兒區(qū)別，CSCO指南建議暫停治療，而ESMO指南建議如果皮疹面積10-30%但癥狀很輕，可以繼續(xù)免疫檢查點抑制劑治療。2級的治療一般需要外用激素及口服激素、抗組胺藥物干預(yù)治療。面積大于30%定為3-4級，這時候需要停止免疫檢查點抑制劑治療，我們一般建議患者直接去皮膚科門診，皮膚科會在外用和口服激素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合幾種抗組胺的藥物治療，控制不好，再加上其他一些免疫抑制劑。
免疫治療的不良反應(yīng)也需要分級，通過臨床表現(xiàn)和指標進行分級來判斷這些不良反應(yīng)的嚴重程度。比如在皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)中，通常用皮疹占體表面積百分比來評估。那么這個怎么評估呢？我們一般是根據(jù)燒傷面積評估方法來判斷的，下面跟大家說兩種評估方法，第一個方法是用我們自己的手掌量，自己的一只手掌面積大約占全身體表面積的1%。適合小面積皮疹測量。
那么對于大片的皮疹應(yīng)該怎么測量的？也是燒傷面積9分法。頭面頸各占3%，雙手、雙前臂、雙上臂分別5、6、7，軀干前后各占13%，根據(jù)這個計算皮疹面積。
下面考考大家，這個病人皮膚不良反應(yīng)能構(gòu)成幾級了？這個病人面部和整個前胸部都有。大家計算一下這個皮疹面積。
3+3+3+13+13=35%. 大于30%，屬于3級皮膚不良反應(yīng)。
我們科使用免疫檢查點抑制劑大約有7年了，到現(xiàn)在還沒碰見一例3級以上皮膚不良反應(yīng)，皮膚不良反應(yīng)雖然很多見，但是大家也不要過于焦慮，因為很重的皮膚不良反應(yīng)停止治療的非常少見。
第二個癥狀-瘙癢感評估主觀性就比較大了，一般來說輕微的瘙癢，外用激素類藥膏，口服抗組胺藥物就可以，但在這里提醒大家，不管幾級不良反應(yīng)，我們還是要去皮膚科門診咨詢買藥，避免用錯了藥。如果出現(xiàn)非常強烈廣泛的瘙癢，皮膚都抓破了，考慮先暫停免疫檢查點抑制劑，使用激素類藥膏，口服抗組胺藥物治療后恢復(fù)到1級后再繼續(xù)使用免疫檢查點抑制劑。如果瘙癢癥狀非常強烈嚴重影響生活，先暫停免疫檢查點抑制劑治療，這時候一定要請皮膚科幫忙解決了。
第三個癥狀，也是比較嚴重的一種皮膚不良反應(yīng)，皮膚出現(xiàn)大皰和脫皮，類似于這兩幅圖的表現(xiàn)，這種如果不及時處理，再發(fā)展就會合并感染，嚴重時危及生命。當出現(xiàn)第三種皮膚損傷的時候，也不要為難腫瘤科醫(yī)生了，第一時間去皮膚科就診，這種肯定需要激素沖擊和外用藥物，還要加強皮膚護理，防止感染的對癥治療。一般來說對于斑丘疹或者瘙癢的患者，只要癥狀能恢復(fù)至≤1級時，都可以考慮再次使用免疫檢查點抑制劑。但是出現(xiàn)第三個這種嚴重的威脅生命的水皰性疾病，表皮壞死松解癥和DRESS，考慮永久停用免疫檢查點抑制劑。這就需要我們醫(yī)生和患者及時發(fā)現(xiàn)，及時干預(yù)。
現(xiàn)在臨床研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)皮膚相關(guān)不良反應(yīng)往往預(yù)示著PD-1治療有效，我們科也出現(xiàn)過2-3例2級皮疹的患者，治療效果都很好，有一例患者直接CR，也就是臨床治愈了。
但請注意的是，現(xiàn)在有些患者用藥還是很拼的，看到治療效果不錯，出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，但生怕使用激素會影響免疫治療效果，于是放任不良反應(yīng)自由發(fā)展，可能就會出現(xiàn)不可挽回的后果，大家一定要做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。
還有一種特殊的皮膚不良反應(yīng)——皮膚血管瘤，這個不良反應(yīng)大部分是使用恒瑞的卡瑞利珠單抗。皮膚血管瘤大部分都是單發(fā)，主要是觀察、預(yù)防感染，不用激素類治療，用恒瑞PD-1抗體的患者多注意一下。
胃腸道毒性
講完皮膚部分，接下來講容易受到攻擊且與外界密切接觸的消化道和呼吸道的不良反應(yīng)。
胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)是腹瀉/結(jié)腸炎，是非常常見的不良反應(yīng)。CTLA-4抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率要遠遠高于PD-1/PD-L1 抑制劑，出現(xiàn)在治療的任意時，而PD-1/PD-L1 抑制劑的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥后的3個月。
大多數(shù)患者病變在比較靠下的乙狀結(jié)腸和直腸，累及胃和小腸比較罕見，結(jié)腸鏡多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。主要表現(xiàn)為腹瀉，還可出現(xiàn)腹痛、大便帶血和黏液、發(fā)熱等癥狀，少部分患者可能會合并口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）以及關(guān)節(jié)疼痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現(xiàn)。
如果腹瀉次數(shù)小于4次/天，沒有腹痛、大便帶血這些癥狀的，屬于輕度1級不良反應(yīng)，因為很多患者都是化療聯(lián)合免疫治療，化療本身也可以引起腹瀉，治療過程中感染也會引起腹瀉，當患者出現(xiàn)腹瀉的癥狀，我們首先除外感染因素，對癥止瀉治療觀察看看。大部分一般對癥支持也能好轉(zhuǎn)，不需要停免疫檢查點抑制劑治療。
如果腹瀉次數(shù)4-6次/天，伴有腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬于2級不良反應(yīng)。
如果腹瀉次數(shù)大于7次/天,伴有劇烈腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬于3級不良反應(yīng)，當患者出現(xiàn)脫水、休克、腸穿孔這些危機生命的癥狀時屬于最終的4級不良反應(yīng)。
對于免疫治療相關(guān)腸炎的病人，我們的處理經(jīng)驗是，先除外感染性病因，對癥支持1-2天，如果沒有好轉(zhuǎn)，就開始經(jīng)驗性用激素治療，2級腸炎先暫停免疫檢查點抑制劑治療，靜脈激素1mg/kg/d用2-3天，如果癥狀未緩解，增加到2mg/kg/d（如果有需要明確病因，再做腸鏡下活檢）。3級-4級，靜脈激素2mg/kg/d，觀察2-3天效果不好，聯(lián)合別的免疫抑制劑，英夫利西單抗或者維多珠單抗。
大部分免疫相關(guān)性腸炎單藥激素治療均能夠得到很好控制。目前我們科和消化科用免疫檢查點抑制劑后出現(xiàn)腸炎基本都是2級以下，3級的很少見，對單藥激素效果都非常好，目前還沒有用過別的免疫抑制劑的病例。
停藥指證：出現(xiàn)1級不良反應(yīng)，繼續(xù)免疫檢查點抑制劑治療，2-3級不良反應(yīng)先暫停免疫檢查點抑制劑治療，等癥狀緩解后考慮重新免疫檢查點抑制劑治療，4級不良反應(yīng)要永久性停藥。
腸炎激素減停的問題：口服激素0.5mg-1mg/kg/d，一般最大量60mg,靜脈一般1-2mg/kg/d劑量，根據(jù)患者的癥狀，緩解后3-7天開始減量，差不多每周減10%，治療時間至少大于4周，一般6-8周徹底減停。在家口服藥的患者，一定要注意，看到癥狀緩解，也不能突然停藥，要逐步減量，慢慢停藥。
肺毒性
免疫相關(guān)性肺炎是危及生命的嚴重的不良反應(yīng)。一般發(fā)生在治療后的2-3個月，處理起來要比腸炎更積極一些。卵巢癌患者都是女性，很少有吸煙病史，有肺部基礎(chǔ)疾病（COPD、肺纖維化）比肺癌病人要少，所以免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率不高，但是不代表沒有。由于免疫相關(guān)性肺炎來勢洶洶，進展很快，所以患者和醫(yī)生還是要迅速診斷，及時停藥，以免錯過最佳治療時機。
肺癌病人，肺炎報道小于5%，但是實際上肺炎的發(fā)生率要遠遠高于這個比率，有報道能達到20-40%。免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、活動耐量下降，咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），但是大約1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學異常。診斷的主要依據(jù)是胸部CT，多見磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影，需要和炎癥鑒別。
建議患者用免疫檢查點抑制劑之前拍一個胸部CT，作為基線評估，肺癌都是常規(guī)做CT評估原發(fā)灶的，所以建議卵巢癌患者用免疫藥物的時候，3-6個月做一次胸部CT檢查，如果出現(xiàn)胸悶、氣促、咳嗽這些癥狀，隨時做胸部CT。
根據(jù)患者的癥狀和CT的情況判斷輕中重度，我們處理經(jīng)驗是，一旦發(fā)現(xiàn)患者肺上有可疑病變，輕度的患者會先暫時觀察，檢查感染性指標，先經(jīng)驗性抗生素治療，3-4周再拍CT評估。有的患者直接就表現(xiàn)出呼吸急促、咳嗽癥狀，CT病變范圍大于25%，這種屬于2級，2級病人直接就停免疫檢查點抑制劑藥物，經(jīng)驗性抗生素治療聯(lián)合激素治療。有的患者發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)3級（有臨床癥狀+胸部病變大于50%），有的是2級控制不佳進展，發(fā)展到3-4級，治療還是比較困難，盡快開始經(jīng)驗性抗生素治療聯(lián)合大劑量激素沖擊48h，如果沒有改善，再聯(lián)合丙種免疫球蛋白或者其他的免疫抑制劑治療。免疫相關(guān)性肺炎患者大部分對激素有效，但是有15%-30%患者對激素沒有反應(yīng)，導致這部分患者預(yù)后比較差。我們科碰見過好幾例，有一例死于免疫相關(guān)性肺炎。所以對肺炎的處理一定要積極一些。
肺炎患者激素的減量方法，起始劑量（1-2 mg/kg/d）激素起效后（48 h-72 h），繼續(xù)維持原劑量使用至7 d-14 d，然后才開始逐步減量，每兩周減20%，控制整體療程至少要4周以上，6周-8周減停完。
免疫相關(guān)性肺炎治療后再次挑戰(zhàn)免疫檢查點抑制劑問題：如果這個病人前期免疫檢查點抑制劑取得完全緩解者而且治療周期也差不多夠了，建議不再用藥，觀察即可；如果前期疾病進展，肯定不再考慮接受免疫檢查點抑制劑治療；前期免疫檢查點抑制劑獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定者，但治療周期還不足的，可考慮再挑戰(zhàn)。
初發(fā)免疫相關(guān)性肺炎：對于1級-2級，激素治療敏感者，考慮再挑戰(zhàn)；部分3級，激素治療敏感且恢復(fù)良好者，考慮再挑戰(zhàn)。如果再次挑戰(zhàn)，我們一般選擇原藥，盡量不換藥。
內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性
下面說一下免疫檢查點抑制劑喜歡攻擊的器官。首先第一個最容易受到攻擊的就是人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)。大家可能對皮膚、腸道、肺都能有一個感官的認識，對內(nèi)分泌系統(tǒng)很難有一個直觀的印象。那么我們先簡單了解一下內(nèi)分泌家族。
內(nèi)分泌系統(tǒng)就是分泌荷爾蒙（激素）的器官，這個圖給我展示的是內(nèi)分泌系統(tǒng)主要的器官。有下丘腦、垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺、胸腺以及分泌胰島素的胰腺。而且內(nèi)分泌系統(tǒng)是一個等級森嚴的系統(tǒng)，荷爾蒙是通風報信的通訊兵，分派多少通訊兵去下方干活，都要聽從上級統(tǒng)一安排。
內(nèi)分泌系統(tǒng)還有一個特別重要的等級組織，就是這個圖展示給我們的。下丘腦是最高指揮官，指揮基層指揮官-垂體，垂體接受上級命令后，才會分泌促激素往下面的執(zhí)行靶器官下達任務(wù)。免疫檢查點抑制劑最容易攻擊執(zhí)行官甲狀腺、也可以攻擊腎上腺、性腺，有的直接摧毀這些執(zhí)行官的上級-垂體。內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的免疫相關(guān)性內(nèi)分泌毒性反應(yīng)是：甲狀腺功能異常（表現(xiàn)為甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進）和垂體炎（指揮官受損后會導致導致垂體功能減退，出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能減退、中樞性性腺功能減退癥）。其他免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病相對少見，比如原發(fā)性腎上腺功能減退、I型糖尿病、特發(fā)性餐后低血糖等。
在開始免疫檢查點抑制劑治療前，建議患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血紅蛋白）、腎上腺功能（8am促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH和皮質(zhì)醇，必要時加測4pm和12am的ACTH和皮質(zhì)醇，了解激素節(jié)律變化）檢查。
先說一下發(fā)生率最高的一個靶器官：甲狀腺。
甲狀腺功能異常的發(fā)生概率大約為6-20%，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進。一般在治療后1個月出現(xiàn)。
如果在治療過程中出現(xiàn)淡漠、乏力、虛胖、便秘、嗜睡等癥狀，首先考慮甲減的可能，甲功檢查表現(xiàn)為TSH升高、FT4降低。有一些患者沒有癥狀，是規(guī)律復(fù)查時候發(fā)現(xiàn)的TSH 、FT4異常，那么TSH在4-10之間，可觀察，如果TSH大于10,可以開始甲狀腺素替代治療。有臨床癥狀的甲減，建議甲狀腺素替代治療。
需要注意的是，單純甲減的患者不需要停免疫檢查點抑制劑治療，每4周檢測一次甲功，甲狀腺素替代治療即可，不需要糖皮質(zhì)激素治療。但是這里需要跟因為垂體炎導致的中樞性甲減（垂體損傷導致的甲減）相鑒別。
當出現(xiàn)多吃多喝還不長肉、煩躁心悸的時候，要考慮可能出現(xiàn)甲狀腺功能亢進，甲功表現(xiàn)為FT4升高、TSH降低，促甲狀腺受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）可能也會出現(xiàn)異常，通常免疫相關(guān)性甲亢呈自限性（可以自己緩解），甚至后期或轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p低。因此，甲亢亞急性起以觀察為主，不需要藥物治療。對于有心悸、心慌的患者，可以給予β受體阻滯劑（倍他洛克等藥物）控制癥狀；每3-4周復(fù)查甲功；一旦出現(xiàn)甲低，可以行甲狀腺激素替代治療。出現(xiàn)甲亢，我們一般也不停藥，除非出現(xiàn)比較嚴重的甲亢毒癥，威脅生命。
總結(jié)：出現(xiàn)甲減和甲亢不需要停止免疫檢查點抑制劑治療，也不需要糖皮質(zhì)激素治療。定期檢測甲功，甲減患者要注意除外中樞性甲減后可行甲狀腺素替代治療。
第二個下級靶腺體是腎上腺，不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但是我們至少了解一下這種不良反應(yīng)會出現(xiàn)什么癥狀。腎上腺是非常重要的一個內(nèi)分泌器官，腎上腺像一個雞蛋一樣，蛋清相當于腎上腺皮質(zhì)，分泌我們熟悉的糖皮質(zhì)激素，還有醛固酮（保鈉排鉀、升血壓激素）還有性激素，蛋黃相當于腎上腺髓質(zhì)，分泌腎上腺素（升壓激素）。如果免疫檢查點抑制劑導致腎上腺功能不全，那么這些激素分泌都會減少，特別是糖皮質(zhì)激素和醛固酮，出現(xiàn)哪些癥狀呢？
想想我們一般用糖皮質(zhì)激素治療厭食、腹瀉，因為它可以促進胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲、促進消化，同時由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃粘液分泌減少，可誘發(fā)或加重潰瘍，引發(fā)一些副作用。所以如果缺乏了，就會出現(xiàn)乏力、厭食、惡心，腹瀉。
糖皮質(zhì)激素減少會減弱了對促黑素細胞激素及ACTH的負反饋抑制作用，引起促黑素細胞激素和促腎上腺皮質(zhì)激素過度分泌，可使皮膚變黑，皮膚色素沉著。
糖皮質(zhì)激素減少會導致低血糖，糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)重要的胰島素拮抗激素，糖皮質(zhì)激素增高可增加胰島素抵抗和影響骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，抑制脂肪細胞對葡萄糖的攝取，此外還可以直接抑制胰島B細胞的功能，使胰島素分泌減少，最終使得血糖升高。
醛固酮及腎上腺素分泌減少會出出現(xiàn)體位性低血壓、眩暈、昏厥，甚至發(fā)生休克。
如果出現(xiàn)這些癥狀，一定要想到評估腎上腺功能（ACTH和皮質(zhì)醇激素）。大家想想，這個器官影響了這么多重要激素的產(chǎn)生，還是要謹慎一些。確診后先暫停免疫檢查點抑制劑治療，請內(nèi)分泌科會診給予激素替代治療。
第三個比較容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)是這個等級組織的中級指揮官垂體受到損傷，在CTLA-4抗體治療的患者中比較多見，一般在治療后8-9周出現(xiàn)，PD-1抗體治療后10-24周發(fā)生。
我們知道垂體是腎上腺、甲狀腺、和性腺的指揮官，如果垂體受損傷，那下游的這些靶腺功能都不能正常，所以出現(xiàn)的癥狀也會比較重，所以垂體損傷導致的甲減叫中樞性甲減（也有中樞性腎上腺功能減退等）。如果沒有及時發(fā)現(xiàn)或者盡早干預(yù)，可能導致致死性的嚴重后果。而且臨床癥狀也不是很典型，很多時候可能誤診，有個別的地方的病人，用完免疫藥物后出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、頭痛，非常不典型的癥狀，輾轉(zhuǎn)了多個醫(yī)院，也沒有確診，最后經(jīng)過徹底排查，才發(fā)現(xiàn)時垂體炎的問題，這個病人差點死于這個并發(fā)癥，幸好及時發(fā)現(xiàn)了。
如果出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)頭痛或視覺障礙、乏力、發(fā)熱，盡快完善促激素檢測和靶腺體功能以及垂體MRI確診，同時要暫停免疫檢查點抑制劑治療，用激素沖擊治療及激素替代治療。內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，除了垂體炎需要糖皮質(zhì)激素處理外，別的不良反應(yīng)都是激素替代治療及對癥治療。
再說一下內(nèi)分泌系統(tǒng)另外一個重要的腺體-胰島，作用是分泌胰島素，是調(diào)節(jié)血糖的腺體。大家應(yīng)該都知道腫瘤患者在治療過程中因為會用到糖皮質(zhì)激素，所以血糖會有波動，一般停止治療后，血糖會恢復(fù)，如果持續(xù)存在，稍微給一些降糖藥物也能恢復(fù)。
可能每次治療大家都會麻痹大意，以為這就是激素引起的血糖升高，過幾天就會好了。因此會忽略對血糖的檢測。其實，我們發(fā)現(xiàn)在化療和免疫治療聯(lián)合治療的時候，有些病人血糖升高比單純化療的時候更高，而且不好控制?？赡艿脑蚴敲庖叱练e物對胰島的損傷，輕者造成我們的胰島素分泌異常，出現(xiàn)II型糖尿病，重者直接使得整個胰島功能完全喪失，胰島素徹底不分泌了，就會成為I型糖尿病。
我們有個病人，沒有糖尿病、血糖一直很正常，在使用O藥18個周期后，突然出現(xiàn)空腹血糖升高，多尿、口渴、體重下降、惡心、嘔吐，去醫(yī)院檢查已經(jīng)出現(xiàn)了酮癥酸中毒并發(fā)癥，檢查了C肽和胰島素抗體（胰島素功能檢查項目），發(fā)現(xiàn)胰島素分泌幾乎為零，內(nèi)分泌科診斷為I型糖尿病并伴有酮癥酸中毒。這種病人以后是要永久停藥的。免疫檢查點抑制劑導致I型糖尿病雖然不多，但是I型糖尿病很容易出現(xiàn)并發(fā)癥，治療尚跟II型糖尿病和類固醇糖尿病不一樣，所以如果我們檢測空腹血糖持續(xù)升高，或突然升高，降糖藥和胰島素效果不好的時候，要隨時檢測尿酮體和胰島素功能。血糖的檢測成本不高，而且非常容易操作，建議患者用藥期間對血糖檢測的勤一點。
肝臟毒性
免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝臟不良反應(yīng)最常出現(xiàn)在首次用藥后8~12 周。因為治療期間大家每個治療周期至少查一下血常規(guī)和肝腎功能，所以肝臟不良反應(yīng)比較容易發(fā)現(xiàn)，肝臟不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶升高，也可以伴有膽紅素升高，有些人可能會出現(xiàn)非常不特異的癥狀，發(fā)熱、食欲減低、厭食，這些本身就是腫瘤患者就常有的癥狀。還有一些稍微特異一點的癥狀，如果皮膚發(fā)黃、尿色加深，這時候就趕緊去醫(yī)院查一下肝功能，是不是治療后出現(xiàn)肝臟損傷。
治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，首先我們要排除一下患者是否有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有沒有使用肝損傷藥物（因為本身化療期間也會有肝損傷）以前是否有自身免疫性肝炎、還有重要一點，一定要評估一下是否出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，排除這些因素后，我們才考慮免疫相關(guān)性肝損傷。
根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的數(shù)值進行分級，如果轉(zhuǎn)氨酶值小于正常值3倍，定為輕度，我們一般是不停免疫藥物，對癥保肝治療，密切觀察肝功能變化。如果轉(zhuǎn)氨酶值正常值3-5倍，定為中度，需要暫停一下免疫檢查點抑制劑治療，保肝治療，密切觀察肝功能變化，也可以考慮用激素，如果肝功能繼續(xù)惡化，就需要盡早用激素治療。轉(zhuǎn)氨酶值大于正常值5-20倍，定為重度，要永久停免疫檢查點抑制劑治療，保肝對癥治療聯(lián)合激素，密切監(jiān)測肝功，如果效果不好，可以再聯(lián)合1種免疫抑制劑，如他克莫司或者驍悉。還有一種情況，如果轉(zhuǎn)氨酶升高大于1級，膽紅素升高大于1.5倍也歸到重度損傷。肝損傷有一個量化指標，所以分級相對比較容易，那么下面給大家說一個病例讓大家給一個診斷和治療方案。
一位56歲肺鱗癌男性患者，無病毒性肝炎病史，
GP+Keytruda化療4周期。
7-10肝功能正常。
8-12肝功能：ALT 470 IU/L(正常值0-50) 、AST 690 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 19.9 umol/L (正常值1.7-20)
8-13肝功能：ALT 415 IU/L(正常值0-50) 、AST 675 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 19.9 umol/L (正常值1.7-20)
腹部增強CT提示未見明顯占位。
排除了病毒性肝炎和肝轉(zhuǎn)移情況，也不考慮化療引起的肝臟損傷，因為化療引起的轉(zhuǎn)氨酶升高一般不會如此迅速的升高。所以我們就給他診斷了免疫相關(guān)性肝損傷。大家認為這應(yīng)該算幾級損傷呢？
對，屬于3級肝損傷。那么三級肝損傷，應(yīng)該怎么治療呢？除了對癥保肝治療外，最重要的治療就是激素治療。這個患者體重75kg,按照三級激素處理劑量，應(yīng)該是1-2mg/kg/d。
8-13開始初始劑量給了80mg /天甲強龍沖擊治療，隔天復(fù)查肝功能。
8-16肝功能：ALT 263 IU/L(正常值0-50) 、AST 175 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 17 umol/L (正常值1.7-20)
8-23肝功能：ALT 99 IU/L(正常值0-50) 、AST 47 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 6umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 8.3umol/L (正常值1.7-20)
8-24（第二周）甲強龍開始減量至60mg/天（每周減10%）
9-4肝功能：ALT 60 U/L(正常值0-50) 、AST 46 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 4.3umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 5.2umol/L (正常值1.7-20)
9-4（第四周）靜脈改為口服，醋酸潑尼松龍50mg/天，口服 （醋酸潑尼松5毫克=甲強龍4毫克）
9-9（第五周）醋酸潑尼松龍40mg/天，口服
9-9（第六周）醋酸潑尼松龍30mg/天，口服
9-9（第七周）醋酸潑尼松龍20mg/天，口服
9-9（第八周）醋酸潑尼松龍10mg/天，口服一周，停藥。
治療期間患者血糖明顯升高，給予胰島素降糖治療，需補充鈣劑和維生素D防治骨質(zhì)疏松。質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）預(yù)防胃腸道反應(yīng)。
這是免疫相關(guān)性肝損傷病人從診斷到治療的整個過程，很幸運，他是激素敏感型，用激素治療后很快就控制住了，但是不幸的是，他以后不能再用免疫檢查點抑制劑治療了。
雖然3級損傷永久停免疫檢查點抑制劑還有爭議，但大部分都不建議再使用了，除非這個人對激素敏感，肝損傷將至1級，而且治療有效，但是治療周期不夠，也有重新啟動的可能，但是一定要密切監(jiān)測肝功能。
如果有肝轉(zhuǎn)移患者，本身轉(zhuǎn)氨酶就高，一般在2級肝臟毒性以內(nèi)的肝功能是可以進行免疫檢查點抑制劑治療；如果出現(xiàn)免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝臟損傷，ALT/AST升高超過基線的50%，并持續(xù)1 周以上，需永久停止免疫檢查點抑制劑治療。
肌肉骨骼毒性
下面說一下發(fā)生率也比較高的關(guān)節(jié)和肌肉不良反應(yīng)，大部分腫瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼癥狀，所以肌肉和骨骼不良反應(yīng)臨床試驗報道比較多，未必都是真正的不良反應(yīng)。
真正的免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)不良反應(yīng)出現(xiàn)時間為治療后2個月-24個月不等，主要表現(xiàn)跟類風濕性關(guān)節(jié)炎是一樣的，早期癥狀是早上起來時候手、足小關(guān)節(jié)僵硬，能持續(xù)30-60分鐘，伴有疼痛、腫脹；再嚴重的話會出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。
輕者應(yīng)用非甾體類抗炎藥（布洛芬）或小劑量激素后即能得到緩解，重者則有可能需要聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。如果出現(xiàn)比較典型的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，我們一般建議他們?nèi)ワL濕科進一步就診，評估一下嚴重程度，與腫瘤科醫(yī)生共同決下一步治療方案，一般來說關(guān)節(jié)性損傷預(yù)后比較好，一般不停止使用免疫檢查點抑制劑。
與關(guān)節(jié)炎相比，免疫檢查點抑制劑引起的肌炎少見。一般發(fā)生在免疫檢查點抑制劑治療的前兩個月，發(fā)病比較急性?；颊吲R床常表現(xiàn)為肌痛、肌無力，并可有肌酸肌酶的升高、嚴重時可能累及呼吸肌或心肌危及生命。少數(shù)免疫檢查點抑制劑所致肌炎（包括心肌炎）患者還有可能合并出現(xiàn)者重癥肌無力，還記得前面那個疫情期間出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者嗎？眼瞼下垂、脖子不能扭動、肌酸激酶3000多，我們考慮這個患者出現(xiàn)肌炎合并重癥肌無力，這種情況處理一定要積極。
在使用免疫檢查點抑制劑期間，一定要注意肌酸激酶變化和以及全身肌肉疼痛評估，如果患者僅表現(xiàn)為肌痛，可對癥止疼治療，可繼續(xù)免疫治療，并密切監(jiān)測肌酶水平。如果肌酶出現(xiàn)輕至中度升高，但患者沒有任何癥狀，可以繼續(xù)觀察也可以先暫停一下免疫治療。對于中至重度肌炎的患者，建議加用糖皮質(zhì)激素治療。
腎臟毒性
之前報道腎損傷發(fā)生率不太高，最近研究發(fā)現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率則達9.9%-29% ，其實發(fā)生率也不低了。因為腎臟是免疫復(fù)合物喜歡沉積的器官。急性腎損傷一般發(fā)生在免疫檢查點抑制劑治療后數(shù)周至數(shù)月，腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見的腎臟不良反應(yīng)。腎臟損傷主要的表現(xiàn)是肌酐的升高，因為腎功能查的比較多，很少在發(fā)展到3級以上才開始干預(yù)治療。
因為導致腎臟損傷的因素就更復(fù)雜多樣，首先一定要詳細詢問病史，是不是最近喝的水太少、有沒有腹瀉及感染等腎前性損傷、有沒有吃布洛芬、芬必得非甾體抗炎藥及奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑這樣藥物，肌酐輕度升高，小于正常值兩倍的情況，我們一般不停免疫檢查點抑制劑，先水化治療，找原因，密切檢測腎功。如果還是進行性升高，就需要請腎內(nèi)科評估一下腎臟損傷程度，有沒有必要腎穿明確診斷啊，什么時候要停藥，什么時候需要免疫抑制劑干預(yù)治療是關(guān)鍵問題。
腎內(nèi)科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生一起會診這種腎損傷的時候，腎內(nèi)科醫(yī)生更傾向于保腎要讓步于腫瘤治療，因為人體有些器官比如甲狀腺、腎臟沒有任何功能了，替代治療和透析治療多可以長期維持患者生命。但腫瘤科大夫還是希望能讓腎內(nèi)科醫(yī)生保腎，如果進入透析狀態(tài)了，進一步腫瘤治療更艱難。所以腎損傷，要根據(jù)患者免疫檢查點抑制劑治療效果，多方面綜合考慮腎內(nèi)科和腫瘤科會診意見。
心臟毒性
下面再跟大家說幾個少見，但是很嚴重的不良反應(yīng)。
心血管不良反應(yīng)。雖然臨床試驗報道的引起心臟損傷的概率不大，但是致死率高達40-50%。我們在臨床工作中也見了幾例，腫瘤本身、化療、免疫治療都會引起心肌的損傷，出現(xiàn)心臟損傷癥狀。但是我們在處理過程中，更傾向于把它歸到免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，治療會很積極。已報道的不良反應(yīng)包括心肌病變（心肌炎為主）、還有心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等。發(fā)生時間在首次用藥后15天-30天。發(fā)展非常急性或者成爆發(fā)性的，患者有胸悶、胸痛、活動時呼吸困難以及下肢水腫等臨床癥狀，并在數(shù)天或1周-2周內(nèi)迅速加重，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停。心內(nèi)科大夫描述，免疫治療剛開始使用的時候，對不良反應(yīng)了解并不深入，有好幾例心臟受損的患者去心內(nèi)科就診，當時他們并不了解這是免疫相關(guān)心肌損傷，就按照一般心肌炎治療，患者預(yù)后非常差。后來才慢慢有了治療經(jīng)驗，他們一般先會詢問患者有沒有免疫治療史，經(jīng)過一系列檢查確診心臟損傷后，均需要立刻停用免疫檢查點抑制劑治療，盡早給予甲強龍每日1 g沖擊治療，非常大劑量的激素，持續(xù)3 d-5 d直到病情開始好轉(zhuǎn)后減量。如24 h內(nèi)病情無緩解跡象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白（抑制作用非常強的抑制劑）或英夫利西單抗治療。
高危人群可能需要格外關(guān)注。1、應(yīng)用免疫檢查點抑制劑藥物聯(lián)合或不聯(lián)合其他心臟毒性藥物（如蒽環(huán)類藥物阿霉素）的患者；2、出現(xiàn)免疫檢查點抑制劑藥物其他系統(tǒng)相關(guān)毒性尤其是骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)病變時要特別注意是否合并心臟副作用。3、既往患有自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)?。?、有基礎(chǔ)心臟疾?。ㄈ绻谛牟 ⑿牧λソ?、心肌炎、化療后心力衰竭病史） 的患者也需特別注意。
ICIs相關(guān)心肌炎
首先分享一個真實病例，讓大家感受一下ICIs相關(guān)心肌炎的兇猛。
一位70歲肺腺癌女性，基因突變野生型，PD-L1表達60%，帕博利珠單抗單藥治療一個月，患者外出檢查回來后突然意識喪失，呼叫無應(yīng)答，沒有自主呼吸，氧飽和降到75%，心率升至180次/分，血壓測不出，心電監(jiān)護顯示室速、室顫心律。迅速開展搶救4分鐘后，患者有了緩慢心率，7分鐘后睜開了眼睛，也有了自主呼吸，11分鐘后可以進行簡單交流。暫時把患者從死亡邊緣拉了回來。但是這位以前沒有心臟病、高血壓、糖尿病病史的老人，為什么會突然出現(xiàn)心源性猝死呢？經(jīng)過一系列的評估和檢查，高度懷疑ICIs相關(guān)心肌炎。
一、ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)病特點
ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)生率在0.06%-3.8%，嚴重的心肌炎發(fā)生率約0.09%，中位發(fā)病時間為30-65天，大多數(shù)發(fā)生在用藥后3個月內(nèi)。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療比單藥治療發(fā)生率高，PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，而肺癌患者似乎更容易出現(xiàn)心肌炎和心包受累。既往有心衰、冠心病、糖尿病或者年齡大于80歲老人出現(xiàn)心肌炎的概率更大一些。
二、ICIs相關(guān)心肌炎臨床特點
1. 臨床表現(xiàn)：沒有特異性而且很隱匿，極易被忽視，特別在免疫治療使用初期，ICIs相關(guān)心肌炎誤診率極高。典型ICIs相關(guān)心肌炎癥狀包括胸痛、乏力、心慌、氣短等，逐步發(fā)展成活動時呼吸困難、下肢水腫等心衰的表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停。
2. 臨床檢查特點：
1）心電圖：90% ICIs相關(guān)心肌炎會出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為各種快慢心律失常，QT間期延長，ST段改變等。
2）心臟生物標志物：當心肌受到損傷后，會釋放一些信號蛋白，我們將這些蛋白稱為心臟生物標志物，包括心肌損傷標志物（肌鈣蛋白，肌紅蛋白，肌酸激酶，乳酸脫氫酶等）及心衰標志物（BNP 和NT-proBNP）。90% ICIs相關(guān)心肌炎會出現(xiàn)肌鈣蛋白(cTn)升高，其他的心肌損傷標志物也會升高，但是與心肌梗死的患者升高特點不一樣。70%患者出現(xiàn)BNP的升高。
3）超聲心動圖、心臟核磁共振：心肌損傷后影響心臟的收縮和心肌運動，可以通過超聲心動圖和心臟核磁共振評價心臟結(jié)構(gòu)和心肌運動情況，患者會出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降，節(jié)段室壁運動，心腔擴大等改變。
在分享的案例中，這位患者心肌酶升高，BNP從正常迅速升到2000ng/ml，心電圖表現(xiàn)心率減慢，QT間期延長，超聲心動和心臟核磁都提示心臟室壁運動減弱。綜合上述表現(xiàn)，我們高度懷疑ICIs相關(guān)心肌炎。
三、ICIs相關(guān)心肌炎診斷及評估
接受免疫治療的患者如果出現(xiàn)胸痛、心慌、氣短、下肢腫的癥狀，一定要到心內(nèi)科?？七M行心電圖、心臟生物標志物及超聲心動圖或心臟核磁檢查。通過鑒別診斷，排除其他原因?qū)е碌男募p傷后，如果高度懷疑ICIs心肌炎，則要暫緩免疫治療。
四、 ICIs相關(guān)心肌炎分級及治療
大部分ICIs相關(guān)心肌炎都需要暫停免疫治療，同時開始激素治療。心肌炎的分級和治療一定要在心內(nèi)科醫(yī)生或者多學科診療團隊共同會診下進行?；颊吣茏龅氖虑榫褪恰敖^對臥床休息”。糖皮質(zhì)激素是ICIs相關(guān)心肌炎首選和核心治療方案，輕型心肌炎如果激素治療3-5天不佳，則需聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)藥物；重型心肌炎患者如果大劑量激素沖擊24小時仍無改善，則需聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)藥物。
五、 ICIs相關(guān)心肌炎后免疫治療重啟 問題
任何程度的ICIs相關(guān)心肌炎在未徹底治愈前，都不能重啟ICIs治療；現(xiàn)階段臨床數(shù)據(jù)尚不明確治愈后能否重啟ICIs治療，但是對于G2級以上心肌炎通常建議永久性停止免疫治療。
六、 ICIs相關(guān)心肌炎的預(yù)防
ICIs相關(guān)心肌炎可以使用激素預(yù)防嗎？答案是不可以。預(yù)防性使用激素會導致免疫治療的療效下降，對于這種來勢洶洶的不良反應(yīng)，我們能做的就是早發(fā)現(xiàn)，早治療。
所有接受免疫治療的患者都要完成以下基線檢測及隨訪檢測，特別既往有心臟病的患者，治療前一定要評估心臟功能;對于免疫治療啟動后的患者，更應(yīng)該密切監(jiān)測心臟功能。
如果患者在免疫治療一個月內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征、急性心衰，急性肺栓塞等癥狀，要等病情穩(wěn)定后再啟動ICIs。
ICIs相關(guān)心肌炎是高致死性的不良反應(yīng)，不論是醫(yī)護人員還是患者家屬都應(yīng)該高度重視—做到早認識、早發(fā)現(xiàn)、早診治，進而減少嚴重心肌炎的發(fā)生。
胰腺毒性
胰腺損傷也比較少，胰腺包括內(nèi)分泌腺和外分泌腺，前面講到的分泌胰島素的胰島就屬于胰腺的內(nèi)分泌腺，胰腺的外分泌腺體，專門分泌淀粉酶和脂肪酶。在使用免疫抑制劑早期，很多人的淀粉酶和脂肪酶有輕度的升高，但是很快都能恢復(fù)到正常。有些患者僅僅有淀粉酶和脂肪酶的升高，沒有任何癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，查一下升高的原因，是否有轉(zhuǎn)移等情況，密切監(jiān)測淀粉酶和脂肪酶的變化。如果有淀粉酶和脂肪酶升高，并且出現(xiàn)了腹痛、惡心、嘔吐、血糖升高的癥狀，就得提高警惕了，可能出現(xiàn)了胰腺炎。
我們處理過一例免疫相關(guān)性胰腺炎病人，這個病人主要是表現(xiàn)是高血糖，最高為33mmol/L，酸中毒，淀粉酶和脂肪酶升高，考慮胰腺的內(nèi)分泌和外分泌同時受損，停藥后給予激素治療。一個月后癥狀都緩解。這個病人很年輕才31歲，用了2個周期免疫治療效果很好，患者也不舍得放棄，強烈要求繼續(xù)使用。但是又用了一個周期，又出現(xiàn)了急性胰腺炎癥狀，這次比上次癥狀更重，胰腺管堵塞，最后介入放了支架引流，患者癥狀才緩解。免疫相關(guān)性胰腺炎的治療沒有特別特殊的地方，需要做到及時發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。
眼毒性
眼部不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，如果患者既往沒有眼病，初次使用免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)的視力模糊、飛蚊癥、閃光、色覺改變、紅眼癥、畏光火光敏感、視物扭曲、視野改變、盲點、眼球柔軟或動眼疼痛、眼瞼水腫或突出或復(fù)視等癥狀，要警惕眼部不良反應(yīng)。及時去眼科會診，早點兒干預(yù)治療。葡萄膜炎和鞏膜炎，早期治療，一般都很容易恢復(fù)，但是時間久了，治療困難，可能有失明的風險。
神經(jīng)系統(tǒng)毒性
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見的有重癥肌無力、格林-巴利綜合征、周圍神經(jīng)病變、腦膜炎、腦炎、脊髓炎。但是發(fā)生率比較低，大多數(shù)為1~2 級非特異性癥狀，3~4 級及以上發(fā)生率低于1%，一般發(fā)生在治療后6 周，癥狀不特異，所以診斷免疫檢查點抑制劑不良反應(yīng)需要除外腫瘤進展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、感染、糖尿病神經(jīng)病變、維生素B12 缺乏、腦血管病如腦出血、腦梗死等鑒別建議盡早請神經(jīng)內(nèi)科會診。
我們就簡單了解一下神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后出現(xiàn)的癥狀，出現(xiàn)這種癥狀時候患者和醫(yī)生都要警惕一下不良反應(yīng)，重癥肌無力，我已經(jīng)重復(fù)三次了，不知道大家有沒有掌握這個疾病的癥狀，主要是全身肌肉無力，首先表現(xiàn)是雙眼瞼下垂，睜不開眼，看東西雙影，喝水嗆咳、舉胳膊、梳頭無力、扭頭困難、活動后全身無力，晚上比較中，早上起來輕。嚴重的時候會累及呼吸肌、心肌，危及生命。
格林巴利綜合征和周圍神經(jīng)病變比較罕見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為主要包括四肢感覺喪失、“戴手套、穿襪子”麻木感，輕癱、虛弱、感覺異常、麻木、吞咽困難、還有些人有面癱的癥狀。
免疫檢查點抑制劑所致的免疫相關(guān)性腦炎具有癥狀的多樣性和非典型性，診斷較困難，缺乏特異性，主要以頭痛、發(fā)熱、精神錯亂、記憶力障礙、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作、頸強、精神狀態(tài)下降、注意力受損和定向障礙等腦病癥狀為主要癥狀。
無菌性腦膜炎是一種罕見的副作用，主要癥狀包括頸部僵硬、發(fā)燒和頭痛。
橫斷性脊髓炎臨床表現(xiàn)為截癱、尿潴留及下肢感覺障礙為主要表現(xiàn)。
以上就是對免疫檢查點抑制劑導致的常見和不常見不良反應(yīng)的梳理。對于免疫治療不良反應(yīng)我們要做到早預(yù)防，不論是醫(yī)生還是患者要盡量熟悉理解免疫不良反應(yīng)譜的癥狀。
我們再簡單回顧一下免疫檢查點治療不良反應(yīng)譜——
皮膚不良反應(yīng)：最常見，主要表現(xiàn)是皮疹、瘙癢和大皰。
消化道：最常見的腸炎，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、便血、粘液樣便。
呼吸道：比較常見是免疫相關(guān)性肺炎，表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咳嗽、咳痰以及CT的改變，治療要積極。
內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌系統(tǒng)中比較重要的一個等級組織還記得嗎？下丘腦指揮垂體、垂體給甲狀腺、腎上腺和性腺下發(fā)激素命令，所以會出現(xiàn)甲減、甲亢、原發(fā)性腎上腺功能減退、性功能障礙、也會出現(xiàn)指揮官垂體炎，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、乏力、視力障礙、頭痛。還有一個重要的腺體就是分泌胰島素的胰島損傷，影響我們的血糖。
肝臟損傷：主要表現(xiàn)是轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高。
肌肉和骨骼損傷：表現(xiàn)為類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、肌酸激酶升高。
腎臟損傷：表現(xiàn)為肌酐升高。
比較少見的一些不良反應(yīng)：
免疫相關(guān)性心肌炎：致死率比較高，表現(xiàn)為胸悶、胸痛、活動時呼吸困難以及下肢水腫。一定要早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。
胰腺損傷：可表現(xiàn)為淀粉酶、脂肪酶升高，還可能有腹部疼痛的癥狀。
眼部損傷：表現(xiàn)為視物模糊、異物征。
神經(jīng)系統(tǒng)損傷：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷腦炎、腦膜炎、脊髓炎。周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺異常，手套感、襪子感等。
重癥肌無力：雙眼瞼下垂，看東西雙影、肌無力、喝水嗆咳等
治療前要基線檢查資料，供以后出現(xiàn)癥狀后評估是否是新發(fā)癥狀。接下來鑒別診斷和治療就比較考驗?zāi)[瘤科醫(yī)生，當然需要有大內(nèi)科協(xié)助，一起決策患者診斷和下一步治療。最后就是出現(xiàn)不良反應(yīng)后的監(jiān)控，對不良反應(yīng)治療中、治療后的監(jiān)控以及免疫抑制劑使用并發(fā)癥的處理。
本文作者
文章來源：e藥安全
聲明：本公眾號旨在幫助醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士更好地了解相關(guān)疾病領(lǐng)域最新進展，傳遞更多信息之目的，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導，也不應(yīng)被視為診療建議。若信息被用于了解資訊以外的目的，本平臺及作者不承擔相關(guān)責任。同時，本公眾號所有文章系出于且注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體可文末留言聯(lián)系，我們將盡快進行刪除處理。
熱門跟貼