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【導(dǎo)讀】化療耐藥性是影響胃癌（GC）患者治療臨床療效的最重大挑戰(zhàn)。

4月13日，南昌大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人員報(bào)道了TMEM160可抑制胃癌細(xì)胞的鐵死亡并誘導(dǎo)其化療耐藥性。從機(jī)制上講，TMEM160 招募 E3 連接酶 TRIM37 促進(jìn) KEAP1 的 K48 連接泛素化和降解，從而激活 NRF2 并轉(zhuǎn)錄上調(diào)其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制鐵死亡。進(jìn)一步的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，TMEM160 靶向與化療聯(lián)合使用對(duì)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有協(xié)同抑制作用，這種作用部分依賴(lài)于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌組織中顯著過(guò)表達(dá)，且二者共過(guò)表達(dá)是不良預(yù)后的獨(dú)立因素。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 TMEM160 作為鐵死亡的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過(guò) TRIM37-KEAP1/NRF2 軸對(duì)胃癌的化療耐藥性產(chǎn)生重要影響，為胃癌患者提供了潛在的新預(yù)后因素和聯(lián)合治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35

研究背景

胃癌（GC）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。在中國(guó)，胃癌的早期診斷率顯著偏低，這主要是由于缺乏全面的早期篩查項(xiàng)目，且五年生存率不足 30%，表明患者的預(yù)后極差。由于對(duì)化療產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥，多達(dá) 40% 至 60% 的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，使得化療耐藥成為亟待解決的重大臨床難題。因此，深入探究胃癌化療耐藥的分子機(jī)制以及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化療療效，對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化臨床治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。

鐵死亡是一種新型的受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，與多種病理狀況相關(guān)。KEAP1 作為底物適配體，將 NRF2 招募到 Cul3 依賴(lài)的 E3 泛素連接酶復(fù)合物中，導(dǎo)致 NRF2 被蛋白酶體降解。NRF2 作為轉(zhuǎn)錄因子，與 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，抑制癌細(xì)胞中的鐵死亡。KEAP1/NRF2 信號(hào)通路在胃癌組織中異常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改變率非常低。因此，闡明控制 KEAP1-NRF2 通路的精確調(diào)節(jié)機(jī)制，可為癌癥的發(fā)展提供新的見(jiàn)解，并可能成為胃癌的創(chuàng)新治療策略。

TMEM160 在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和化療耐藥性

為了證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，研究人員在體內(nèi)研究了 TMEM160 表達(dá)對(duì)胃癌生長(zhǎng)和化療耐藥性的影響。研究人員用慢病毒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染 BGC-823 和 HGC-27 細(xì)胞以敲低 TMEM160，并將 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的細(xì)胞皮下植入 BALB/c 裸鼠體內(nèi)。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制，腫瘤體積和重量顯著降低。在利用胃癌患者原發(fā)腫瘤細(xì)胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也獲得了類(lèi)似的結(jié)果。在瘤內(nèi)注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制。與對(duì)照組相比，LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減慢，腫瘤體積和質(zhì)量顯著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶進(jìn)一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 組的腫瘤生長(zhǎng)。

靶向 TMEM160 可抑制胃癌生長(zhǎng)并提高體內(nèi)化療敏感性

結(jié)論

這些發(fā)現(xiàn)確立了 TMEM160/NRF2 軸作為胃癌中一種新的預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物系統(tǒng)，雙高表達(dá)可識(shí)別出具有侵襲性疾病生物學(xué)特征和治療耐藥性的患者的一個(gè)獨(dú)特亞群。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35

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