動脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）已成為全球發(fā)病和死亡的主要原因，每年導(dǎo)致約1800萬人死亡。預(yù)計到2030年，每年將有2360萬人死于心臟病發(fā)作和卒中，占死亡病例的85%[1]。心血管功能障礙的主要原因包括行為風(fēng)險因素，如吸煙、不健康飲食和肥胖、缺乏運(yùn)動和酗酒[2]。由于膽固醇和免疫系統(tǒng)平衡的紊亂，這些行為因素可能導(dǎo)致動脈壁內(nèi)脂質(zhì)和纖維元素的積聚，從而在血管壁上形成動脈粥樣硬化斑塊[1]。
動脈粥樣硬化斑塊沉積可能是一種在動脈中發(fā)展并擾亂血流的慢性炎癥，可導(dǎo)致心肌梗死（MI）、缺血性卒中和外周動脈疾病等心血管疾病[1,3]。動脈粥樣硬化斑塊是由一個復(fù)雜的環(huán)境組成的，其中含有脂質(zhì)、膽固醇晶體、許多炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，以及它們分泌的細(xì)胞因子[4]。動脈粥樣硬化斑塊可發(fā)展為穩(wěn)定或不穩(wěn)定（易損）斑塊，其中易損斑塊具有薄纖維帽，易于破裂，隨后可引起血栓形成，阻塞管腔并導(dǎo)致急性缺血事件[5]。多種因素，包括高血壓和高膽固醇血癥等疾病，會損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致功能障礙、炎癥，并影響動脈粥樣硬化斑塊的形成、進(jìn)展和破裂（圖1）[6,7]。
注：（A） 復(fù)雜斑塊病變破裂的不同病理階段。（B） 動脈粥樣硬化病變的發(fā)生/發(fā)展涉及巨噬細(xì)胞及其隨后的泡沫細(xì)胞的激活，平滑肌細(xì)胞（SMCs）的遷移和細(xì)胞外基質(zhì)大分子的合成作為膠原蛋白。死泡沫細(xì)胞和SMC形成富含脂質(zhì)的壞死核心，壓迫內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生薄帽狀動脈粥樣硬化（TCF）。動脈粥樣硬化斑塊的物理破壞刺激凝血，最終導(dǎo)致血栓形成。
脂質(zhì)譜的失調(diào)，包括膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白（HDL），可促進(jìn)脂質(zhì)的內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致血管炎癥和隨后的血栓形成[8]。駐留的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞可以在受損血管內(nèi)增殖，并吞噬氧化的LDL成為泡沫細(xì)胞[9]。因此，巨噬細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性受到損害，它們不是促進(jìn)組織修復(fù)以保持體內(nèi)平衡，而是采用促炎表型，加劇動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的進(jìn)程（圖1B）。
在斑塊形成后，巨噬細(xì)胞還可以通過吞噬作用維持斑塊穩(wěn)定性，消除凋亡細(xì)胞以避免斑塊破壞[10]。在斑塊發(fā)育的晚期階段，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）為脂質(zhì)和膽固醇晶體的積累以及微血管的形成提供了有利的環(huán)境，導(dǎo)致斑塊內(nèi)形成由纖維帽包圍的壞死核心[10]。隨之而來的纖維帽變薄，再加上壞死核心的擴(kuò)張，增加了血栓形成的風(fēng)險，可能引發(fā)MI[11]?？傮w而言，動脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的疾病，其特征是斑塊在動脈壁上沉積，導(dǎo)致血管狹窄和硬化。藥物治療通過靶向各種潛在機(jī)制，包括脂質(zhì)代謝、血小板聚集、血壓控制和炎癥，在動脈粥樣硬化的管理中起著關(guān)鍵作用。多種不同種類的藥物可用于動脈粥樣硬化治療，本文對此進(jìn)行了匯總。
01
干預(yù)脂質(zhì)代謝的藥物
他汀類藥物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀，被廣泛認(rèn)為是動脈粥樣硬化治療管理的基本要素。這些藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，該酶控制著膽固醇生物合成的關(guān)鍵步驟。他汀類藥物的主要作用是降低LDL-C水平。廣泛的證據(jù)一致表明，它們在減少ASCVD患者心血管事件的發(fā)生和死亡率方面有效[12]。美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）和歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的指南建議將他汀類藥物治療作為受動脈粥樣硬化影響的個體或心血管并發(fā)癥風(fēng)險較高個體的主要干預(yù)措施[13-14]。
膽固醇吸收抑制劑依折麥布等，可通過靶向靶向并結(jié)合小腸絨毛上皮細(xì)胞刷狀緣的尼曼-匹克C1樣1（NPC1L1）蛋白，阻礙飲食中膽固醇的攝取，導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低。為增強(qiáng)降脂療效，依折麥布通常與他汀類藥物一起使用[27]。
新型藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制劑可顯著降低靶向PCSK9的LDL-C水平。PCSK9通常會分解肝臟中的LDL受體。通過阻礙PCSK9的功能，這些藥物增加了可用LDL受體的數(shù)量，從而加速了LDL-C從血液中的清除。PCSK9抑制劑，如依洛尤單抗（evolocumab）在動脈粥樣硬化管理中起著關(guān)鍵作用，特別是在他汀類藥物應(yīng)用不足的情況下。Schwartz等[16]2020年的里程碑式試驗等研究強(qiáng)調(diào)了它們在降低LDL-C和心血管風(fēng)險方面的有效性，標(biāo)志著在控制高膽固醇血癥和預(yù)防心臟事件方面取得了重大進(jìn)展。
英克司蘭（Inclisiran）是一款靶向PCSK9的小干擾核酸（siRNA）療法，在治療動脈粥樣硬化方面顯示出希望，特別是在降低LDL-C水平方面。英克司蘭可靶向參與膽固醇代謝的特定基因，通過阻礙PCSK9蛋白的合成，增加LDL受體的數(shù)量，從而改善了循環(huán)中LDL-C的去除。此外，ORION試驗還調(diào)查了英克司蘭在ASCVD或家族性高膽固醇血癥（FH）患者中的有效性和安全性。這些試驗的結(jié)果表明，英克司蘭持續(xù)顯著降低LDL-C水平，或可導(dǎo)致心血管事件的減少[17]。
既往關(guān)于貝特類藥物的研究主要集中在其治療動脈粥樣硬化的潛力上，尤其是對于TG水平升高或混合性血脂異?；颊?。貝特類藥物的作用機(jī)制涉及激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）。這種激活改變了對脂質(zhì)代謝至關(guān)重要的基因的表達(dá)，導(dǎo)致TG水平降低和HDL-C水平升高，從而顯著降低了未來血管事件的風(fēng)險[18]。慢性腎?。–KD）患者可表現(xiàn)出獨特的脂質(zhì)特征，其特征是富含TG的水平升高，脂蛋白和HDL水平降低。這種脂質(zhì)失衡與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾?。–AD）的早期階段和死亡風(fēng)險增加相關(guān)。
02
抗血小板聚集藥物
抗血小板藥物，如阿司匹林和P2Y12抑制劑，被認(rèn)為是預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件的基石[19]。它們可以抑制血小板活化，減少動脈粥樣硬化動脈內(nèi)血栓的形成，從而降低心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險。阿司匹林不可逆地抑制環(huán)氧化酶-1，減少血栓素A2的產(chǎn)生，血栓素A2是一種強(qiáng)效的血小板激活劑。氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷選擇性抑制血小板上的P2Y12受體，從而阻止血小板活化和聚集。阿司匹林被廣泛推薦為動脈粥樣硬化的一線抗血小板治療藥物，因為它在減少心血管事件方面被證明是有效的[20]。
03
抗高血壓藥物
抗高血壓藥物被廣泛用于動脈粥樣硬化的管理，因為高血壓被認(rèn)為是該疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵危險因素。這些藥物通過降低全身血壓起作用，從而減少動脈壁的機(jī)械應(yīng)力，減緩動脈粥樣硬化過程。不同類別的抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑，對血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。
ACEI不僅可以降低血壓，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的抗炎特性[10]。ACEI主要通過減少血管緊張素II的產(chǎn)生來穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，血管緊張素Ⅱ是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的血管收縮、炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵驅(qū)動因素。通過抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，這些藥物不僅可以減少血管炎癥，還可以通過提高一氧化氮的可用性來改善內(nèi)皮功能，一氧化氮是一種至關(guān)重要的血管舒張劑和抗炎劑[21]。內(nèi)皮功能的這種改善助于減少動脈僵硬度和維持血管完整性。此外，血管緊張素II水平的降低會導(dǎo)致氧化應(yīng)激的減少，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞并降低斑塊破裂風(fēng)險。這些機(jī)制使ACEI在促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性和預(yù)防心血管事件方面有效[22]。ARB同樣會降低血管緊張素II的作用，導(dǎo)致血管舒張和減少血管炎癥。鈣通道阻滯劑可改善內(nèi)皮功能并降低動脈僵硬度，而β受體阻滯劑可降低心肌需氧量并限制CAD進(jìn)展。總體而言，預(yù)防性使用抗高血壓藥物可以減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，降低MI和卒中等心血管事件的發(fā)生率?？垢哐獕褐委煹倪x擇通常是個性化的，考慮到患者的整體心血管風(fēng)險狀況和合并癥。
04
抗凝藥物
抗凝藥物在管理動脈粥樣硬化方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，特別是在預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊引起的血栓形成事件方面。這些藥物可以防止血栓形成，這對于降低動脈粥樣硬化患者卒中和心臟病發(fā)作的風(fēng)險至關(guān)重要。抗凝藥物在動脈粥樣硬化治療中可能具有雙重益處，既能穩(wěn)定斑塊，又能降低血栓形成的可能性，當(dāng)與抗血小板藥物一起使用時，可能提供一種聯(lián)合治療方法[23]。
05
糖代謝藥物
二甲雙胍等降糖藥物可通過多種機(jī)制對動脈粥樣硬化發(fā)揮有益作用。它們可以減少胰島素抵抗、降低血糖水平，并抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。二甲雙胍還具有抗炎特性，可以阻礙參與動脈粥樣硬化斑塊形成的平滑肌細(xì)胞的增殖[24]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑是另一種降糖藥物，可能通過不同機(jī)制影響動脈粥樣硬化。通過阻斷腎臟對葡萄糖的再吸收，增加尿液中的葡萄糖排泄，降低血糖水平。SGLT2抑制劑還可以改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激，降低動脈僵硬度，從而有助于預(yù)防和消除動脈粥樣硬化[25]。
此外，替爾泊肽（tirzepatide）是一種新型胰高血糖素樣肽-1受體（GLP - 1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑，這或解釋其對2型糖尿病患者糖化血紅蛋白和體重降低的顯著影響。它不僅有助于控制血糖水平和減少肥胖，還可能對心血管系統(tǒng)有益。替爾泊肽靶向GIP和GLP-1與體重、食欲和脂肪水平的協(xié)同降低相關(guān)，這些作用在人類受試者和動物研究中得到了驗證。然而，需要更多的研究來充分探索替爾泊肽治療的長期心血管影響[26]。
06
細(xì)胞因子靶向治療
細(xì)胞因子是一組由體內(nèi)各種細(xì)胞釋放的小型分泌蛋白，參與多種信號通路中細(xì)胞之間的交流和相互作用[27]。鑒于細(xì)胞因子參與炎癥過程，已經(jīng)探究了將炎性細(xì)胞因子作為抑制動脈粥樣硬化炎癥的策略[28-29]。動脈粥樣硬化斑塊的形成涉及多種細(xì)胞、黏附分子和炎性細(xì)胞因子的激活，包括白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介蛋白-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）和干擾素-γ（IFN-γ），這些被確定為動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[27,29-30]。IL-1β與TNF-α一樣，是內(nèi)皮細(xì)胞活化的中樞調(diào)節(jié)因子，也是細(xì)胞向炎癥部位募集的促進(jìn)因子[30]。鑒于動脈粥樣硬化涉及多種炎癥途徑，幾項臨床試驗探究了抗炎藥在動脈粥樣硬化中的作用，并得到了積極的結(jié)果[28-29,31]。
研究了幾種抗炎藥在治療這種疾病方面的潛在治療益處?？?a class="keyword-search" >單抗（Canakinumab）是一種單克隆抗體（mAb），對IL-1β具有特異性親和力，IL-1β是一種驅(qū)動炎癥的細(xì)胞因子。IL-1β在動脈粥樣硬化中的作用至關(guān)重要，因為它不僅激活內(nèi)皮細(xì)胞，還可吸引和刺激斑塊區(qū)域內(nèi)的免疫細(xì)胞。卡那單抗能有效降低IL-1β活性。這種對IL-1β的阻斷有助于減少動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應(yīng)，或有助于其降低心血管事件的發(fā)生率[32]。CANTOS試驗是第一項證實靶向炎癥可能有益于動脈粥樣硬化管理的研究。
一項隨機(jī)臨床試驗在C反應(yīng)蛋白（CRP）升高的既往MI后穩(wěn)定型CVD患者中探究了抗IL-1β抗體卡那單抗的療效。該試驗顯示，卡那單抗或可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）復(fù)發(fā)的風(fēng)險，證實了靶向炎癥途徑的臨床重要性，并在ASCVD的管理中提供了有益的效果[32]。盡管如此，使用抗IL-1β抗體的風(fēng)險效益比值得關(guān)注，因為在CANTOS試驗中接受卡那單抗治療的患者發(fā)生致命感染的風(fēng)險更高。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)具有更好安全性的抗炎藥，可以研究和評估動脈粥樣硬化的管理[28-29,32]。
此外，VCUART3試驗還評估了阿那白滯素（anakinra）（一種IL-1受體拮抗劑）使用在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中對IL-1的阻斷效果。研究發(fā)現(xiàn)，阿那白滯素可以減少高敏CRP（hs-CRP）曲線下面積，支持IL-1阻斷在急性冠狀動脈綜合征（ACS）中的潛在益處[33]。
同樣，IL-6是一種與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的細(xì)胞因子。靶向IL-6已成為減少炎癥和增強(qiáng)心血管健康的潛在治療策略。托珠單抗（Tocilizumab）是一種抑制IL-6受體的抗體，通常用于治療自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可能對動脈粥樣硬化治療有益。托珠單抗有可能減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并對動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行強(qiáng)化治療[34]。在慢性腎病和高h(yuǎn)s-CRP（≥2 mg/L）患者的2期臨床試驗中，與安慰劑相比，托珠單抗可抑制IL-6，從而將hs-CRP降低96.2%，進(jìn)一步證明了靶向炎癥在降低動脈粥樣硬化風(fēng)險方面的潛在益處[35]。
甲氨蝶呤（methotrexate）以治療風(fēng)濕病而聞名，在動脈粥樣硬化管理中的抗炎作用也得到了探究。研究假設(shè)甲氨蝶呤可能通過抑制全身炎癥來減輕動脈粥樣硬化的進(jìn)展及其相關(guān)的心血管風(fēng)險。盡管如此，CIRT試驗的結(jié)果表明，甲氨蝶呤并沒有減少有動脈粥樣硬化史的患者的心血管事件，這讓人懷疑它在這種情況下預(yù)防心血管疾病的療效[48]。此外，對秋水仙堿（colchicine）相關(guān)研究結(jié)果也表明，秋水仙堿可減少MACE風(fēng)險[27,36]。秋水仙堿是一種抗炎藥，可抑制微管蛋白聚合并限制CAD中NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體的活性。
07
抗P-選擇素治療
P-選擇素是一種在活化血小板上表達(dá)的黏附分子，在動脈粥樣硬化中起著關(guān)鍵作用，因為它與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合，使白細(xì)胞外滲的第一步成為可能，并加速斑塊形成[38-39]。研究表明，可溶性P-選擇素具有促血栓形成和促凝血特性，這使P-選擇素成為動脈粥樣硬化的一個有趣的治療靶點[40]。動物模型的臨床前研究表明，抑制P-選擇素可以降低心肌損傷后的免疫細(xì)胞和血小板黏附[41-42]。Inclacumab (Anti-P-Selectin / CD62p)是一種人源化單克隆IgG4 抗體，選擇性靶向 P-選擇素。SELECT-ACS試驗中評估了Inclacumab的療效，顯示在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前一次性輸注Inclacumab 20 mg/kg可顯著減少PCI后的心肌損傷（定義為肌鈣蛋白和肌酸激酶與基線相比的變化）[43]。然而，這項研究僅包括接受PCI的非STEMI患者。這種益處是否適用于STEMI患者或可能不接受PCI的患者，目前尚不清楚。因此，未來研究仍需評估其在STEMI和可能不接受PCI的患者中的應(yīng)用，以進(jìn)一步了解其在ASCVD中的臨床應(yīng)用。
08
血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）靶向劑
血管生成素樣蛋白（ANGPTL）是一種分泌糖蛋白，在血管生成中起著重要作用，由八大蛋白家族（ANGPTL1-8）組成[44]。遺傳研究已經(jīng)確定了ANGPTL3基因座周圍的突變、單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些突變與改變脂質(zhì)功能和代謝有關(guān)[44-45]。ANGPTL3基因功能缺失突變導(dǎo)致CAD風(fēng)險降低，LDL、TG和總膽固醇血漿水平降低[46-48]。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了針對ANGPTL3抑制的新型藥物的開發(fā)。
Evinacumab是一種人源IgG4單克隆抗體，可滅活A(yù)NGPTL3，保留脂蛋白脂酶（LPL）和內(nèi)皮脂酶（EL）的功能，這兩種脂酶負(fù)責(zé)極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒中TG的分解[49]。ELIPSE-HoFH試驗顯示，在接受Evinacumab治療的HoFH患者中，在治療的第24周，Evinacumab（每4周15mg/kg）可使LDL較基線降低47.1%，而安慰劑組增加1.9%[50]。當(dāng)在接受最大耐受劑量降脂治療的難治性高膽固醇血癥患者中評估Evinacumab時，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[51]。
另一種靶向ANGPTL3的藥物是vupanorsen，它是一種反義寡核苷酸，靶向肝臟ANGPTL3 mRNA并抑制ANGPTL3蛋白合成[52]。Vupanorsen在高TG血癥（>150mg/dL）、2型糖尿病和肝脂肪變性患者中進(jìn)行了研究。與安慰劑相比，發(fā)現(xiàn)它能顯著降低TG、載脂蛋白C-III、HDL-C、殘余膽固醇和總膽固醇，但不能降低LDL水平[14]。此外，TRANSLATE 70試驗顯示，在進(jìn)行他汀類藥物治療的非HDL-C水平較高和高膽固醇血癥患者中，使用vupanorsen降低了非高密度膽固醇（非HDL-C）水平[53]。
總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制ANGPTL3為降低血脂和管理殘余心血管風(fēng)險提供了新的機(jī)會，特別是在難治性血脂異常高危患者中。未來，需要研究ANGPTL3抑制對ASCVD結(jié)果的影響，以充分了解這些新型藥物在動脈粥樣硬化管理中的全部潛力。
09
靶向斑塊易損性的蛋白酶
ASCVD可由穩(wěn)定或不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊形成引起。不穩(wěn)定斑塊被稱為易損斑塊，由于其能夠刺穿斑塊周圍的區(qū)域，最終會通過抑制血液供應(yīng)導(dǎo)致缺血，因此可能導(dǎo)致血栓形成。為了靶向易損斑塊，了解這些斑塊的結(jié)構(gòu)及其內(nèi)容物的行為非常重要。易損斑塊的主要特征是脂質(zhì)核較大、纖維帽薄、炎癥反應(yīng)；被稱為薄纖維帽粥樣斑塊（TCFA），可引起周圍區(qū)域的炎癥[54]。脆弱的斑塊可能會被蛋白酶重塑和破壞穩(wěn)定。蛋白酶是一種可以消化細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的酶，在易損斑塊中，ECM蛋白會削弱纖維帽并使其不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致其破裂[55]。
基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的高濃度被認(rèn)為是易損斑塊減弱的指標(biāo)。MMPs在彈性蛋白、纖維蛋白、明膠、膠原蛋白和幾種其他ECM蛋白的降解中起作用；然而，它們可以支持平滑肌的遷移和增殖，這在提高易損斑塊纖維帽的穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用[55]。大約有23種MMPs具有相似的機(jī)制，因為它們共享相同的催化劑基序，即與組氨酸結(jié)合的鋅離子[56-57]。該催化劑基序通過結(jié)合然后切割其靶標(biāo)（主要是細(xì)胞表面蛋白或ECM）來靶向其底物[57]。MMPs的濃度可能很高，在嚴(yán)重動脈粥樣硬化中可達(dá)50 nM[55]。從MMPs的結(jié)構(gòu)來看，可以合成許多指定的MMP抑制劑來靶向MMPs的鋅催化劑基序。例如，CGS 25966和CGS 27023A是N-磺?；被岙惲u肟酸鹽的衍生物，通過靶向鋅催化劑基序，對MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9具有高度效力[58]。
10
靶向凝血酶和纖維蛋白
凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在正常情況下具有許多生物學(xué)作用，如血管生成、血栓形成和修復(fù)受損組織。在血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的凝血酶的非活性形式稱為凝血酶原。在動脈粥樣硬化中，血小板的激活會發(fā)生，并與白細(xì)胞相互作用，引發(fā)促炎介質(zhì)的釋放，如活性氧和細(xì)胞因子。這將導(dǎo)致凝血酶原酶激活變成凝血酶，從而導(dǎo)致凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶和纖維蛋白[59-61]。形成的纖維蛋白可以積聚在參與疾病演變的動脈粥樣硬化患者的斑塊中[62-63]。
凝血酶的檢測可以通過使用具有GPXRSGGGGKC序列的肽配體來進(jìn)行，該序列可以被凝血酶切割，然后該序列可以與Cy5.5染料結(jié)合，從而使凝血酶在體內(nèi)被檢測或成像[64]。
此外，另一種具有KKLVPRGSL序列的凝血酶可切割肽被用作氧化鐵和釓螯合層之間的接頭，用于使用MRI檢測凝血酶[65-66]。關(guān)于纖維蛋白，Raut等[67]設(shè)計了兩種單克隆抗體，分別命名為1H10和5F3。這兩種抗體都可以結(jié)合纖維蛋白和纖維蛋白原的不同結(jié)構(gòu)域部分。在E結(jié)構(gòu)域中，1H10與纖維蛋白的結(jié)合親和力比5F3更強(qiáng)。另一種名為AP2的單克隆抗體通過識別纖維蛋白α鏈的N端，具有選擇性靶向纖維蛋白而非纖維蛋白原的能力[68]。
11
光動力療法（PDT）
PDT是一種可用于治療包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的多種疾病的技術(shù)。它由光敏劑、光和溶解在被治療組織中的氧氣組成。PDT的機(jī)制是光敏劑在癌細(xì)胞和動脈粥樣硬化病變等受影響區(qū)域高度積聚。每種光敏劑都可以使用特定的光在特定的波長下激活。由于受刺激的光敏劑與異常細(xì)胞之間的相互作用，這將導(dǎo)致特定患病細(xì)胞的破壞。在動脈粥樣硬化中，PDT可以用卟啉衍生物光敏劑來定義。在動脈粥樣硬化兔模型中檢測到動脈粥樣硬化斑塊向主動脈壁攝取血卟啉[69]。該研究得出結(jié)論，與對照組相比，血卟啉可以在治療約兩周后阻止平滑肌細(xì)胞的生長并減少動脈粥樣硬化。然而，在臨床應(yīng)用中使用血卟啉作為光敏劑的主要局限性是，它只能在630 nm的光下受到刺激，不能以足夠的水平穿過腔內(nèi)血液，并且在皮下應(yīng)用時會引起光敏性[70-71]。
苯并卟啉衍生物維替泊芬（verteporfin）是第二代光敏劑，是一種用于動脈粥樣硬化治療的PDT[72]。維替泊芬能夠與LDL相互作用，并在692nm的光刺激后引起細(xì)胞凋亡，對高脂血癥斑塊有效[73]。維替泊芬是一種高選擇性和強(qiáng)效的光敏劑，可清除積聚的動脈粥樣硬化斑塊[72,74]。
Texaphyrin家族，包括motexafin lutetium，類似于卟啉，但具有優(yōu)越的獨特特征。與吸收光譜為630 nm和665 nm的卟啉相比，莫特沙芬镥 （motexafin lutetium）的主要優(yōu)勢在于其含有镥。镥是一種抗磁性鑭系元素（III）陽離子，可增強(qiáng)莫特沙芬作為光敏劑在>720 nm的更高吸收光譜波長下受激的效力[75]。所有上述新興和靶向療法在識別和開發(fā)新型藥理學(xué)和診斷劑以有效管理ASCVD方面具有巨大的潛力。需要對這些藥物進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前研究和更大規(guī)模的臨床試驗，重點關(guān)注心血管結(jié)局，以更好地了解它們在ASCVD管理中的作用，并優(yōu)化其在臨床實踐中的使用。
結(jié)語
動脈粥樣硬化在疾病病理中起著核心作用。動脈壁內(nèi)脂質(zhì)和纖維成分的積聚導(dǎo)致斑塊形成，并導(dǎo)致慢性炎癥，導(dǎo)致MI、缺血性卒中和外周動脈疾病。動脈粥樣硬化斑塊可演變?yōu)橐灼屏训牟环€(wěn)定斑塊，引發(fā)血栓形成和急性缺血事件。此外，高血壓和高膽固醇血癥會加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重功能障礙和炎癥。盡管目前他汀類和抗血小板藥物等治療方法在降低CVD風(fēng)險方面有效，但新興療法旨在進(jìn)一步提高療效和安全性。
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專家簡介
鄭剛 教授
?現(xiàn)任泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院特聘專家
?中國高血壓聯(lián)盟理事，中國心力衰竭學(xué)會委員，中國老年醫(yī)學(xué)會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會高血壓分會委員。天津醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會委員，天津醫(yī)學(xué)會老年病專業(yè)委員會常委。天津市醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常委，天津市醫(yī)師協(xié)會老年病專業(yè)委員會委員，天津市醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員，天津市醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會雙心專業(yè)委員會委員。天津市心臟學(xué)會理事、天津市心律學(xué)會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯(lián)盟常委。天津市醫(yī)藥學(xué)專家協(xié)會第一屆心血管專業(yè)委員會委員，天津市藥理學(xué)會臨床心血管藥理專業(yè)委員會常委。天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管疾病專業(yè)委員會常委
?《中華老年心腦血管病雜志》編委，《中華臨床 醫(yī)師雜志》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學(xué)電子雜志》審稿專家，《華夏醫(yī)學(xué)》雜志副主編，《中國心血管雜志》常務(wù)編委，《中國心血管病研究》雜志第四屆編委，《世界臨床藥物》雜志編委、《醫(yī)學(xué)綜述》雜志會編委、《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》雜志編委、《中國現(xiàn)代醫(yī)生》雜志編委、《心血管外科雜志（電子版）》審稿專家
?本人在專業(yè)期刊和心血管網(wǎng)發(fā)表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部
?獲天津市2005年度“五一勞動獎?wù)潞酮劆睢?和 “天津市衛(wèi)生行業(yè)第二屆人民滿意的好醫(yī)生”稱號
醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。
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