為什么百歲老人能活到“百歲”？
當(dāng)然不是“因為他活到了百歲”這種車轱轆話，雖然有“幸存者偏差”的角度——他們幸運地避開了很多J病和意外。但更讓科學(xué)家著迷的是，許多百歲老人不僅長壽，而且在生命的最后階段依然保持著健全的生理功能。
而就在近期，科學(xué)家們在《Science》子刊上的一項研究，解開了百歲老人的抗衰秘密：給小鼠T 細胞加上“百歲老人同款”的Bcl-xL基因，能讓它們在衰老過程中保持更健康、更低Y癥的狀態(tài)。進而維持身體機能不掉線，肌肉抗衰老，衰弱發(fā)生也減少！
在開始之前，派派還得和大家小預(yù)告一波：在今年9月即將開幕的時光派第六屆衰老干預(yù)論壇上，本文作者之一，美國國家科學(xué)院院士—Ana Maria Cuervo教授也將蒞臨現(xiàn)場，屆時，我們或?qū)⒂袡C會聆聽她對Bcl-xL的最新獨到見解！
Bcl-xL如何武裝T細胞？
早在2016年的一項研究發(fā)現(xiàn)[2]，百歲老人的血液基因表達圖譜（轉(zhuǎn)錄組），比起普通老年人，反而更接近年輕人的狀態(tài)。尤其是Bcl-xL基因，更是在其免疫T細胞中過度表達（有些地區(qū)甚至高于年輕人）。
圖注：兩個不同地區(qū)（左、中）百歲老人的BCL-xL基因表達量
Bcl-xL在身體的主要任務(wù)，就是調(diào)節(jié)線粒體外膜的完整性，防止細胞色素c釋放引發(fā)細胞凋亡 ，而百歲老人的Bcl-xL更接近年輕人……這就讓人有些浮想聯(lián)翩了，Bcl-xL在健康長壽中扮演了什么樣的角色？
要搞清楚上面這個問題，首要步驟肯定是先看看過表達 Bcl-xL的 T 細胞，本身實力行不行？結(jié)果發(fā)現(xiàn)：改造后的T細胞，在面對內(nèi)在凋亡信號或外在應(yīng)激（地塞米松處理、去除血清）時，展現(xiàn)出了更低的凋亡率。
圖注：過表達 Bcl-xL 的T細胞凋亡率更低
優(yōu)秀的代謝水平
不僅生存能力強，改造后的T細胞還展現(xiàn)了更高效的代謝水平。跟對照組相比，它們有著更低的質(zhì)子滲漏、基礎(chǔ)呼吸、非線粒體氧消耗（nMOC，跟活性氧產(chǎn)生有關(guān)）和脂質(zhì)過氧化水平，表明它們的線粒體利用資源的效率更高，細胞維持基本功能所需的氧氣更少。
圖注：過表達 Bcl-xL 的T細胞代謝水平更優(yōu)秀
更強的自噬能力
自噬對于清除受損的蛋白質(zhì)和細胞器、維持細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，過表達的Bcl-xL能增強T細胞在營養(yǎng)缺乏情況下的自噬能力，幫助T細胞適應(yīng)惡劣環(huán)境。即便是老年的營養(yǎng)缺乏情況，改造后的T細胞依然能保持不錯的自噬反應(yīng)。
圖注：LC3-II 是自噬體形成的一個關(guān)鍵標(biāo)記物，其水平的升高通常與自噬活性的增強有關(guān)
更不容易產(chǎn)生促Y因子
與對照組相比，改造后的T細胞，尤其是在老年階段，促Y細胞因子（如IL-1β和TNFα）水平比正常T細胞低了一大截，展現(xiàn)出它們更低的促Y傾向，有助于減少與衰老相關(guān)的慢性低度Y癥（Y癥衰老）。
圖注：過表達T細胞更不容易產(chǎn)生促Y因子
以上，Bcl-xL賦予了T細胞更強的韌性和更穩(wěn)定的狀態(tài)，打造出一支更年輕、更穩(wěn)定、低Y癥的免疫力量，但這支升級后的“精銳部隊”，要如何守護我們?nèi)找嫠ダ系募∪猓?/p>
守護肌肉，告別老態(tài)龍鐘
讓我們把視角轉(zhuǎn)到過表達Bcl-xL的小鼠，與野生型小鼠不同，過表達Bcl-xL的小鼠的調(diào)節(jié)性T細胞Treg（抗Y和免疫抑制功能）有一個特別的行為模式：并不隨著衰老在脾臟中積累，而是更多地通過血液循環(huán)并浸潤到骨骼肌中。
圖注：FOXB3為Treg細胞的一個重要標(biāo)記物
這樣做的好處顯而易見：Treg細胞減少了肌肉組織中IFN-γ（促Y細胞因子）的產(chǎn)生，建立了一個穩(wěn)定的低Y癥的環(huán)境，而且在非常老的年齡階段（>24個月），IFN-γ水平還明顯低于對照組。
而這種低Y癥環(huán)境反過來保護了肌肉細胞的“能量工廠”——線粒體，與對照小鼠相比，過表達Bcl-xL的小鼠的肌肉線粒體外膜更連續(xù)，嵴密度也更高，在衰老過程中保持了更完整的結(jié)構(gòu)。
更完整的結(jié)構(gòu)，使得線粒體的氧化磷酸化能力和電子傳遞鏈均得到加強，呼吸效率更高，而且連老年階段肌肉組織中的氧化損傷（脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)羰基化水平）也出現(xiàn)降低。
圖注：成年和老年過表達 Bcl-xL 的小鼠的肌肉線粒體在不同呼吸狀態(tài)下的氧氣消耗率（OCR）更高
綜上，模擬百歲老人 T 細胞的高 Bcl-xL 狀態(tài)，確實證明了其能有效抗衰，提升健康壽命。不過話又說回來……這種在細胞和分子水平上的顯著改善——更健康的免疫環(huán)境、更強大的肌肉線粒體——能否變現(xiàn)為實在的抗衰成果，讓我們在晚年活得更健康、更有質(zhì)量？
先來看看對比明顯的肌肉，扒開（bushi）……通過形態(tài)學(xué)分析看了看，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因Bcl-xL小鼠，就算老了，肌肉纖維也明顯更壯實（橫截面積更大），里面的總蛋白含量也更多，表明它們的肌肉質(zhì)量更好。
肌肉優(yōu)秀，握力、協(xié)調(diào)性也不在話下：轉(zhuǎn)基因小鼠在中老年階段的握力、運動協(xié)調(diào)性的損失較輕。雖然耐力會隨著衰老出現(xiàn)“拉胯”，但里面關(guān)鍵的區(qū)別在于“衰弱”，轉(zhuǎn)基因小鼠的衰弱發(fā)生率和衰弱程度更低，其非衰弱個體比例幾乎是對照組的兩倍，整體衰弱評分更優(yōu)秀。
過表達Bcl-xL的T細胞還能幫助小鼠維持更好的身材，少長肥肉。對比體重、脂肪和瘦體重的變化曲線，結(jié)果一目了然：普通小鼠會隨著衰老，脂肪蹭蹭上漲，而轉(zhuǎn)基因小鼠就算老了，脂肪的囤積也少得多，身材保持得相當(dāng)精干！
同樣優(yōu)化的還有老年小鼠的糖代謝。葡萄糖耐量測試表明，老年對照鼠在恢復(fù)期（就是血糖從峰值降回正常水平的過程）的血糖值依然偏高，相比之下，轉(zhuǎn)基因小鼠的血糖水平就低很多，表現(xiàn)更優(yōu)秀。
所以講到這兒，百歲老人的長壽秘訣之一差不多也已經(jīng)清楚了：提高T細胞中Bcl-xL水平，改善其功能，保持低Y癥的微環(huán)境，保護肌肉細胞內(nèi)的線粒體健康，從而延緩肌肉衰老，促進了更健康的衰老過程。
天使還是魔鬼？
關(guān)鍵看“身份”和“場合”！
“等等……Bcl-xL？我怎么記得它在抗衰老中的風(fēng)評不太好？”沒錯，你的感覺是對的！Bcl-xL在衰老研究中的身份是相當(dāng)復(fù)雜。
有很多研究表明，隨著衰老，組織中會堆積一些停止分裂但又不死亡的“僵尸細胞”。而Bcl-xL的抗凋亡特性[3]，恰恰是幫助這些“僵尸細胞”茍延殘喘的關(guān)鍵。
圖注：Bcl-XL通過與Bax競爭結(jié)合位點，維持Bax在膜周圍狀態(tài)，抑制其激活，從而阻止膜通透性變化和凋亡
這些“僵尸細胞”會持續(xù)釋放有害物質(zhì)，引發(fā)身體的慢性Y癥與組織損傷，從而促進衰老。這也是為什么很多旨在清除衰老細胞的Senolytics藥物，要把抑制Bcl-xL作為目標(biāo)之一[4]。
那問題來了，為啥在這項研究里，Bcl-xL又成了“香餑餑”？
關(guān)鍵得看“用在誰身上”和“什么背景下”：本研究是特異性地在免疫T細胞中提高Bcl-xL。旨在提升免疫系統(tǒng)的韌性和穩(wěn)態(tài)，維持健康T細胞的存活和功能，對于抵抗感染、控制Y癥可是頭等大事。
并且，它模擬的是百歲健康老人的特征，這是一種經(jīng)過自然選擇、有利于健康長壽的模式，而非病理性衰老細胞中的積累，這和幫助衰老細胞存活，完全不是一個路數(shù)，關(guān)鍵在于Bcl-xL是在哪種細胞、以何種方式發(fā)揮作用。
所以Bcl-xL的好壞還得分情況。在不同的細胞、不同的生理狀態(tài)下，作用效果可能天差地別。本研究讓我們看到了它在維持免疫健康和促進長壽方面的閃光點，但它幫“僵尸細胞”茍活這事……也沒法否認，未來的研究和應(yīng)用，可能還得非常精準謹慎才行。
時光派點評
總而言之，Bcl-xL的故事再次印證了衰老研究的復(fù)雜性和迷人之處。這種由“身份”和“場合”決定作用的復(fù)雜性，恰恰是當(dāng)前衰老干預(yù)研究需要攻克的關(guān)鍵點。
如何精準地利用Bcl-xL的有益面，同時規(guī)避其潛在風(fēng)險？還需要更深的理解與更前沿的智慧。不過，給大家?guī)硪粍t好消息！本研究的作者之一，國際著名的衰老研究權(quán)威 Ana Maria Cuervo 教授，已確認將出席今年9月由時光派主辦的“第六屆衰老干預(yù)論壇”！
作為細胞自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和衰老機制領(lǐng)域的頂尖專家，我們也有理由期待，Cuervo教授或許會在論壇上分享她對 Bcl-xL 這類在衰老中扮演復(fù)雜角色的分子機制的看法，為我們理解健康長壽的奧秘帶來寶貴的啟發(fā)。
—— TIMEPIE ——
號外！時光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長壽行業(yè)，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。
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