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【導(dǎo)讀】前列腺癌（PCa）是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，仍是男性中最常見的癌癥。

4月18日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院與上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“YTHDF1/RNF7/p27 axis promotes prostate cancer progression”，本研究中，研究人員表明參與 N6-甲基腺苷（m6A）修飾信號(hào)通路的讀取蛋白之一 YTHDF1 在前列腺癌（PCa）癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，這與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。本研究揭示，YTHDF1 敲低通過(guò)蛋白酶體降解信號(hào)降低 p27 蛋白穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和異種移植瘤形成。候選 p27 目標(biāo) E3 泛素連接酶篩選確定 RNF7 是 YTHDF1 的直接下游靶點(diǎn)，且依賴于 m6A。此外，研究人員提供了證據(jù)表明 YTHDF1 或 RNF7 耗竭通過(guò)增加細(xì)胞凋亡使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物順鉑敏感。本研究結(jié)果表明，NEDD8 泛素樣修飾抑制劑 MLN4924 在體外和體內(nèi)均能有效抑制前列腺癌進(jìn)展。本研究強(qiáng)調(diào)了 YTHDF1/RNF7/p27 軸在前列腺癌中的關(guān)鍵作用，表明其有可能成為新的治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

研究背景

前列腺癌（PCa）是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，據(jù)最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，它仍是男性中最常見的腫瘤。前列腺癌單獨(dú)占新診斷病例的五分之一，前列腺癌的死亡率在男性腫瘤中也位居第二。年齡較大、基因突變、飲食和炎癥是前列腺癌發(fā)病的重要因素。此前有報(bào)告稱，由于飲食習(xí)慣以植物為主，前列腺癌在東方國(guó)家較為罕見。然而，根據(jù) 2000 年至 2011 年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，隨著我國(guó)生活水平的提高、環(huán)境污染的加劇以及飲食結(jié)構(gòu)的逐漸西化，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率也顯著上升。

RNF7 可作為前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)

為了探究抑制 RNF7 是否具有與 YTHDF1 相似的臨床應(yīng)用潛力，研究人員使用了小分子抑制劑MLN4924，，通過(guò)阻斷蛋白擬素化來(lái)使 RNF7 失活。研究人員發(fā)現(xiàn) MLN4924 顯著降低了腫瘤細(xì)胞的活力。與之前的結(jié)果一致，向腫瘤細(xì)胞中添加 MLN4924 顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，并以濃度和時(shí)間梯度依賴的方式增強(qiáng)了 p27 蛋白的穩(wěn)定性，但對(duì)轉(zhuǎn)錄本沒有影響，且這種增強(qiáng)作用依賴于泛素化。此外，MLN4924 與順鉑（DDP）聯(lián)合治療顯著增加了細(xì)胞凋亡。另外，異種移植瘤形成實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 MLN4924 給藥抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì) DDP 的敏感性，這從增加的 p27 和 CC3 陽(yáng)性以及減少的 Ki67 免疫組化染色比例得到了證實(shí)，無(wú)論是否接受 DDP 治療?？傊鲜鰯?shù)據(jù)表明，擬素化抑制劑 MLN4924 未來(lái)有望進(jìn)一步開發(fā)用于治療前列腺癌患者。

擬素化抑制劑MLN4924抑制了腫瘤生長(zhǎng)

結(jié)論

這些結(jié)果表明，靶向 YTHDF1 可能會(huì)將前列腺癌從“免疫冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖邿帷蹦[瘤，從而提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性?？傊?，本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 YTHDF1 在前列腺癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，并表明其可能成為未來(lái)臨床干預(yù)的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

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