骨關(guān)節(jié)炎給患者帶來負(fù)擔(dān)沉重，但至今發(fā)病機(jī)制仍不清楚，且尚無安全有效可延緩病情進(jìn)展的藥物。此前人們普遍認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)炎是因“機(jī)械磨損”導(dǎo)致的局部病變。
中國科學(xué)院上海藥物研究所等合作改寫了這一傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了人體內(nèi)全新的“腸-關(guān)節(jié)”通訊網(wǎng)絡(luò)，表明腸道菌群在調(diào)控關(guān)節(jié)健康中扮演著重要角色。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)安全性良好的已上市藥物熊去氧膽酸（UDCA），延緩了小鼠骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)提示了骨關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程中存在“腸-關(guān)節(jié)軸”機(jī)制，為骨關(guān)節(jié)炎的腸靶向干預(yù)治療提供了臨床支持性證據(jù)。
▲“腸道菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”為骨關(guān)節(jié)炎提供了潛在干預(yù)策略
01
腸道菌群
關(guān)節(jié)健康的“指揮官”
此前，人們將骨關(guān)節(jié)炎歸為是長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的人體硬件老化。 然而，科研人員通過大規(guī)模人群隊(duì)列、宏基因組測(cè)序和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，血液中一種被稱為甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）的代謝產(chǎn)物，其濃度的高低能直接影響骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，就像關(guān)節(jié)“衛(wèi)士”。
影響 GUDCA濃度的背后推手，則是我們腸道中的鮑氏梭菌（Clostridium bolteae）。當(dāng)這種細(xì)菌數(shù)量銳減，GUDCA水平下降，就好比信息中心失去了專業(yè)的維護(hù)人員，導(dǎo)致整個(gè)信號(hào)系統(tǒng)混亂，進(jìn)而讓關(guān)節(jié)防護(hù)機(jī)制癱瘓，悄然加速了關(guān)節(jié)的退化。
那么，GUDCA如何將保護(hù)信息傳達(dá)到遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)呢？ GUDCA可對(duì)腸道干細(xì)胞中法尼醇X受體（FXR）精準(zhǔn)調(diào)控，通過抑制FXR，促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖，生成更多的分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的L細(xì)胞。
在腸道到關(guān)節(jié)這個(gè)信息網(wǎng)絡(luò)中，GLP-1猶如一條數(shù)據(jù)鏈路，將腸道傳出的“保護(hù)指令”送往關(guān)節(jié)，發(fā)揮著調(diào)控炎癥、維護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。
02
老藥新用
打通路線精準(zhǔn)干預(yù)
當(dāng)GUDCA供應(yīng)不足，從腸道到關(guān)節(jié)的這條信息鏈就會(huì)中斷，致使關(guān)節(jié)失去了必要的保護(hù)信號(hào)，加速軟骨的損傷與退化。
面對(duì)“腸-關(guān)節(jié)”通訊障礙的治療困局，研究人員在現(xiàn)有藥物庫中，發(fā)現(xiàn)了“現(xiàn)成鑰匙”——熊去氧膽酸（UDCA）。
研究發(fā)現(xiàn)，這款已被廣泛用于膽汁淤積性肝病治療的藥物，可以通過抑制腸道FXR活性、增加L細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)GLP-1分泌、延緩小鼠骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展。
研究驗(yàn)證了口服UDCA和使用GLP-1受體激動(dòng)劑與骨關(guān)節(jié)炎患者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)。也就是說，UDCA和GLP-1受體激動(dòng)劑就像高效的系統(tǒng)修復(fù)工具，它打通了“腸-關(guān)節(jié)”通道，為骨關(guān)節(jié)炎的精準(zhǔn)干預(yù)提供了可快速轉(zhuǎn)化的新策略。
03
從“單兵作戰(zhàn)”到“系統(tǒng)調(diào)控”
正如一個(gè)城市的安全運(yùn)行不僅依賴于堅(jiān)固的城墻，更依賴于高效的信息調(diào)度系統(tǒng)，人體健康亦是建立在各個(gè)器官之間有效溝通的基礎(chǔ)上。從“單兵作戰(zhàn)”到“系統(tǒng)調(diào)控”，骨關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)治療也將給患者帶來新希望。
掌握“腸-關(guān)節(jié)”通信密碼，借助UDCA和GLP-1激動(dòng)劑的調(diào)控，骨關(guān)節(jié)炎的治療將由單一的“機(jī)械磨損”模式轉(zhuǎn)向全身系統(tǒng)的綜合調(diào)控，開辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。
該研究揭示了腸道如何通過“鮑氏梭菌–GUDCA–腸道FXR–GLP-1-關(guān)節(jié)軟骨”通訊網(wǎng)絡(luò)維護(hù)關(guān)節(jié)健康，突破了骨關(guān)節(jié)炎僅由局部機(jī)械磨損引起的傳統(tǒng)認(rèn)知，提出了骨關(guān)節(jié)炎“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機(jī)制新學(xué)說。
來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所
責(zé)任編輯：曹旸
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