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撰文丨張淳

衰老是一個(gè)不可避免的生物過(guò)程，與氧化應(yīng)激相關(guān)，氧化應(yīng)激可加速細(xì)胞損傷并促使免疫系統(tǒng)功能障礙【1】。因此，靶向氧化應(yīng)激已成為緩解衰老有害影響的潛在策略。此外，衰老常伴隨著免疫系統(tǒng)的退化和功能失調(diào)，這不僅增加了癌癥、心血管疾病及神經(jīng)退行性疾病等疾病的易感性，還導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法有效應(yīng)對(duì)新的健康威脅【2, 3】。吡咯喹啉醌（PQQ）作為一種強(qiáng)效抗氧化劑，已在減少氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面展現(xiàn)出顯著療效，使其成為一個(gè)有前景的治療候選物【4, 5】。然而，PQQ對(duì)造血免疫系統(tǒng)（HIS）衰老的保護(hù)作用及潛在機(jī)制仍不明確。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院徐筑萍教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蘇文如教授團(tuán)隊(duì)在Aging Cell上發(fā)表了題為

Pyrroloquinoline Quinone Reprograms the Single-Cell Landscape of Immune Aging in Hematopoietic Immune System

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為了深入探討衰老對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，作者對(duì)年輕小鼠（YM, 2-3周齡）與老齡鼠（AM, 19-21月齡）的脾臟與骨髓細(xì)胞進(jìn)行scRNA-seq。結(jié)果表明，衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)中多個(gè)細(xì)胞群體發(fā)生顯著變化，特別是在免疫細(xì)胞群體中普遍存在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等衰老標(biāo)志物的上調(diào)。作者進(jìn)一步研究了PQQ長(zhǎng)期給藥對(duì)老齡鼠免疫功能的作用，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期補(bǔ)充PQQ的老齡鼠（PQQ組）顯示出了顯著的生理功能改善，具體表現(xiàn)為體重控制和肌肉力量增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，PQQ不僅改善了老齡鼠的生理狀態(tài)，還通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的功能。

通過(guò)對(duì)PQQ補(bǔ)充后老齡鼠免疫細(xì)胞進(jìn)行scRNA-seq分析，作者發(fā)現(xiàn)PQQ能夠有效逆轉(zhuǎn)多種HIS細(xì)胞中衰老引起的多種基因表達(dá)變化，尤其是在與免疫反應(yīng)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因表達(dá)方面，PQQ展現(xiàn)出顯著的恢復(fù)作用。

衰老會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞功能的下降，表現(xiàn)為免疫應(yīng)答能力的減弱。而在老齡鼠中，補(bǔ)充PQQ促進(jìn)了與B細(xì)胞相關(guān)的免疫應(yīng)答過(guò)程，如T細(xì)胞激活和B細(xì)胞受體信號(hào)通路，這些過(guò)程在衰老過(guò)程中通常會(huì)受到抑制。特別是對(duì)于幼稚B細(xì)胞和增殖B細(xì)胞，PQQ表現(xiàn)出了顯著的恢復(fù)作用。此外，作者研究發(fā)現(xiàn)，PQQ能夠通過(guò)逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程中下調(diào)的抗凋亡基因ASPP1。

在研究PQQ對(duì)HSCs功能的影響時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)衰老會(huì)導(dǎo)致HSCs氧化應(yīng)激水平增加，G1/S期轉(zhuǎn)換停滯，增殖能力下降，并出現(xiàn)向髓系細(xì)胞分化的傾向，而在長(zhǎng)期補(bǔ)充PQQ后，HSCs的這些衰老相關(guān)改變得到了有效逆轉(zhuǎn)。PQQ可通過(guò)調(diào)節(jié)Yy1等關(guān)鍵標(biāo)志分子，促進(jìn)HSCs的自我更新和分化潛力。

最后，作者使用了機(jī)器學(xué)習(xí)程序SenCID，對(duì)衰老細(xì)胞（SnCs）進(jìn)行了精確識(shí)別。結(jié)果顯示，老齡鼠的免疫系統(tǒng)中，衰老細(xì)胞的積累顯著增加，而這種積累在補(bǔ)充PQQ后得到了有效減少。通過(guò)分析免疫細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)的分布，作者發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和衰老細(xì)胞的積累有著密切的關(guān)聯(lián)，特別是在髓系細(xì)胞和粒細(xì)胞中，衰老細(xì)胞的比例較高。值得注意的是，PQQ能通過(guò)發(fā)揮衰老細(xì)胞清楚（Senolytic）和衰老表型調(diào)節(jié)（Senomorphic）效應(yīng)促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡，并抑制氧化應(yīng)激和炎癥水平，從而減輕衰老帶來(lái)的免疫系統(tǒng)損傷。

文章結(jié)論和展望

本研究首次揭示了PQQ對(duì)免疫造血系統(tǒng)衰老的影響，基于scRNA-seq技術(shù)闡述了長(zhǎng)期補(bǔ)充PQQ在抗衰老和氧化應(yīng)激中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PQQ對(duì)衰老B細(xì)胞和HSCs的功能恢復(fù)上具有顯著效果，其通過(guò)調(diào)節(jié)ASPP1在B細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡作用，并通過(guò)Yy1調(diào)控HSCs的功能。此外，PQQ不僅能夠減輕衰老引發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，還可通過(guò)清除衰老細(xì)胞的積累，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，為衰老相關(guān)免疫功能障礙的治療提供了新的思路。未來(lái)的研究可進(jìn)一步探討PQQ在臨床前疾病模型和臨床中的作用，驗(yàn)證其在免疫衰老及相關(guān)疾病中的療效和安全性，有望為衰老相關(guān)疾病預(yù)防和治療提供新的治療靶點(diǎn)和策略。

據(jù)悉，四川大學(xué)華西醫(yī)院徐筑萍教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蘇文如教授為共同通訊作者。中山大學(xué)中山眼科中心博士后劉秀興和四川大學(xué)華西醫(yī)院研究生張淳為第一作者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70050

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] VATNER S F, ZHANG J, OYDANICH M, et al. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress [J].Ageing research reviews, 2020, 64(101194.

[2] LóPEZ-OTíN C, BLASCO M A, PARTRIDGE L, et al. Hallmarks of aging: An expanding universe [J].Cell, 2023, 186(2): 243-78.

[3] MOGILENKO D A, SHCHUKINA I, ARTYOMOV M N. Immune ageing at single-cell resolution [J].Nature reviews Immunology, 2022, 22(8): 484-98.

[4] AKAGAWA M, NAKANO M, IKEMOTO K. Recent progress in studies on the health benefits of pyrroloquinoline quinone [J].Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 2016, 80(1): 13-22.

[5] GENG Q, GAO H, YANG R, et al. Pyrroloquinoline Quinone Prevents Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis by Inhibiting Oxidative Stress and Osteocyte Senescence [J].International journal of biological sciences, 2019, 15(1): 58-68.

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