溶瘤病毒（OVs）是一種新型腫瘤免疫療法，可選擇性感染并殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的損傷較小。既往，溶瘤病毒已在鼻咽癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果，是治療實(shí)體瘤極具前景的策略。
近期，兩項(xiàng)中國學(xué)者團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的研究，通過基因工程改造，讓病毒成為抗癌武器，為人類對(duì)抗癌癥征途再添利器。兩篇頂刊由基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)的報(bào)道，為晚期癌癥患者迎來了新的生機(jī)。本文整理報(bào)道兩項(xiàng)研究成果，并對(duì)溶瘤病毒這一新型抗癌武器進(jìn)行介紹。
巧用溶瘤病毒，讓腫瘤變「豬肉」，或改寫抗腫瘤治療歷史
2025 年 1 月 17 日，廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授等人在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表了題為
「Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients 」的研究論文。
團(tuán)隊(duì)采用基因工程技術(shù)「偽裝」腫瘤細(xì)胞，使其看似豬器官，從而激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的猛烈反擊。研究人員利用對(duì)人類無害的新城疫病毒（NDV）作為載體，插入豬的 α1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶（α1,3 GT）基因，構(gòu)建出新型病毒 NDV-GT。該病毒在感染腫瘤細(xì)胞后，可使腫瘤表面表達(dá)異種抗原 αGal，觸發(fā)超急性免疫排斥反應(yīng)，從而引導(dǎo)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞。
在臨床前實(shí)驗(yàn)中，基因編輯的肝癌食蟹猴在接受 NDV-GT 靜脈注射后，平均生存期從未治療時(shí)的四個(gè)月延長到超過六個(gè)月。隨后的臨床試驗(yàn)也顯示出令人振奮的結(jié)果：23 例晚期耐藥癌癥患者中，90% 的患者獲得了疾病控制（包括腫瘤縮小或停止生長），且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)或明顯的免疫中和抗體生成，充分證明了該療法的安全性和應(yīng)用潛力。
NDV-GT 憑借溶瘤病毒的天然特性與免疫排斥反應(yīng)的巧妙結(jié)合，既能夠精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，又能顯著降低傳統(tǒng)療法帶來的副作用風(fēng)險(xiǎn)。在猴子與人體試驗(yàn)中均表現(xiàn)出的卓越抗腫瘤效果，預(yù)示其在腫瘤生物治療領(lǐng)域可能具有革命性前景。未來，NDV-GT 有望進(jìn)一步優(yōu)化，成為晚期癌癥治療的重要突破點(diǎn)。
該研究的成功不僅展示了中國科研團(tuán)隊(duì)在國際生命科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新能力，也為全球晚期癌癥患者帶來了新的希望，可望成為腫瘤生物治療的新方向。
溶瘤病毒療法為晚期肝癌患者帶來生機(jī)
時(shí)隔兩月，于 2025 年 3 月 19 日，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）發(fā)表了一項(xiàng)來自中國的多中心臨床試驗(yàn)：
Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma，為難治性肝細(xì)胞癌困境帶來「破冰」曙光 —— 新型溶瘤病毒 VG161 首次在人體試驗(yàn)中展現(xiàn)驚人潛力。論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波教授。
該研究首次通過多中心 1 期臨床試驗(yàn)評(píng)估了溶瘤病毒 VG161 在難治性肝細(xì)胞癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。經(jīng)過基因工程改造的溶瘤皰疹病毒（HSV），攜帶了 IL-12、IL-15、IL-15Rα 以及 PD-1/PD-L1 阻斷融合蛋白，能夠增強(qiáng)免疫激活并重塑腫瘤微環(huán)境，相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)裝上「渦輪增壓」。如果把腫瘤比作敵方堡壘，那么 VG161 就是能夠突破防線、內(nèi)部爆破，并召喚援軍的特種部隊(duì)。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在 37 例可評(píng)估的患者中，疾病控制率（DCR）為 64.86%（24/37 例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為 18.92%（7/37 例腫瘤顯著縮小）；中位無進(jìn)展生存（PFS）期為 2.9 個(gè)月，總生存（OS）期為 12.4 個(gè)月，優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)。對(duì)于既往接受檢查點(diǎn)抑制劑治療超過 3 個(gè)月的患者效果更佳，中位 OS 期翻倍（17.3 個(gè)月對(duì) 7.4 個(gè)月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了 VG161 可能通過激活全身免疫產(chǎn)生「遠(yuǎn)隔效應(yīng)」。
研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)，揭開了 VG161 的「破冰」密碼：
免疫荒漠變綠洲：
溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性 T 細(xì)胞增加了 5 倍；
「遠(yuǎn)攻」優(yōu)于「近戰(zhàn)」：
非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；
耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制：
重塑免疫微環(huán)境，使「冷腫瘤」轉(zhuǎn)變?yōu)椤笩崮[瘤」。
這些發(fā)現(xiàn)也解釋了為何部分對(duì) PD-1 抑制劑無反應(yīng)或耐藥的患者，在接受 VG161 治療后重新獲得治療應(yīng)答。
療效預(yù)測模型
研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了 ViroPredict 1.0 模型，通過檢測 5 個(gè)關(guān)鍵基因（例如 SETD9、NCKAP5）成功識(shí)別可能受益于 VG161 的患者，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測患者生存期（高風(fēng)險(xiǎn)組生存期縮短 60%），該模型已開放在線平臺(tái)供研究者使用，從而幫助指導(dǎo)個(gè)性化治療方案。
這項(xiàng)研究為二線治療失敗的難治性肝細(xì)胞癌患者提供了新選擇。該研究 77% 的入組患者為乙肝相關(guān)肝癌，這是我國主要的肝癌患者類型，且該研究顯示，抗乙肝病毒藥物并不影響 VG161 的療效。
結(jié)語
近年來，隨著基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，經(jīng)過基因修飾/改造的 OV 成為腫瘤免疫治療的熱門研究方向之一。全球溶瘤病毒研究在更多的病毒種類、作用靶點(diǎn)、適應(yīng)證、給藥途徑、聯(lián)合治療策略等方面不斷進(jìn)行探索，期待未來有更多的溶瘤病毒產(chǎn)品上市和新的適應(yīng)證獲批，為癌癥患者帶來更多生存希望。
文章來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)
相關(guān)論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08717-5
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01423-5
圖片版權(quán)：Cell、Nature、圖蟲創(chuàng)意
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