結(jié)直腸癌（ CRC ）是世界范圍內(nèi)第三大常見的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因第 2 位。相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示， 2022 年中國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌病例 51.71 萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的 10.7% 。結(jié)直腸癌死亡病例 24.00 萬例，占全部惡性腫瘤死亡的 9.3% 。
結(jié)直腸癌早期癥狀不易察覺，大多數(shù)患者初診時(shí)已處于中晚期。早中期結(jié)直腸癌患者以手術(shù)切除為主；針對(duì)IV期伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，由于單純手術(shù)無法完全切除轉(zhuǎn)移病灶，醫(yī)生會(huì)考慮輔以放療、化療、靶向、免疫治療及聯(lián)合治療等全身療法進(jìn)行綜合治療。
值得注意的是，有15%~20%的結(jié)直腸癌患者屬于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）型，這類患者具有免疫原性高、腫瘤微環(huán)境淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性強(qiáng)、預(yù)后好和對(duì)常規(guī)放化療抵抗性較強(qiáng)等特點(diǎn)。也就是說，和大多數(shù)其他微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）的結(jié)直腸癌患者不同，這類患者對(duì)化療不敏感，并不適合單純化療，即使用了也很難達(dá)到理想的效果。
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好消息是，近年來的研究顯示，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者對(duì)以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療藥物高度敏感。相應(yīng)的靶點(diǎn)主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1），其中應(yīng)用較廣泛的是PD-1/PD-L1。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)顯著改變了該人群的預(yù)后和治療格局。
今天，健康榨知機(jī)就帶大家一起了解MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌免疫治療相關(guān)的知識(shí)。
想知道結(jié)直腸癌患者適不適合化療，要做什么檢查？
《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）》（后稱2023版規(guī)范）指出，對(duì)所有新診斷的結(jié)直腸癌患者，都建議進(jìn)行MMR蛋白表達(dá)或MSI檢測(cè)，用于林奇綜合征（LS，一種遺傳性疾病，也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，更易罹患結(jié)直腸癌等癌癥）篩查、預(yù)后分層及指導(dǎo)免疫治療等。
如果檢測(cè)結(jié)果為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下決定是否采取免疫治療或新輔助免疫治療。
因?yàn)镸SI-H/dMMR型結(jié)直腸癌接受標(biāo)準(zhǔn)化療（無論是否聯(lián)合靶向療法）治療后普遍預(yù)后不佳，而這類人群已被證實(shí)是免疫治療的“優(yōu)勢(shì)人群”，對(duì)PD-1單抗應(yīng)答率高。
盡管如此，之前的多數(shù)研究顯示，PD-1抗體單藥治療的有效率為30%~40%。研究顯示，部分dMMR患者PD-1單抗治療療效欠佳可能與MMR狀態(tài)的誤判有關(guān)。另一方面，MSI和MMR狀態(tài)的一致性也與療效密切相關(guān)，當(dāng)MSI與MMR狀態(tài)不一致時(shí)，客觀緩解率（ORR）顯著降低。所以，在治療前對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行充分的檢查很重要，進(jìn)行MMR蛋白表達(dá)或MSI檢測(cè)來明確分子分型也很重要，如果檢測(cè)結(jié)果不一致需要進(jìn)行復(fù)核，以確保準(zhǔn)確性?？傊瑢?duì)檢測(cè)不一致的患者，醫(yī)生會(huì)謹(jǐn)慎使用PD-1單抗單藥治療。
盡管PD-1/PD-L1抑制劑在治療MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌中具有良好的效果，但仍有部分患者面臨耐藥性問題。為了有效降低免疫治療的原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)家們積極探索將PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4單抗等其他療法進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。所以，針對(duì)這類患者，雙免疫治療策略的應(yīng)用成為了科學(xué)家們的研究熱點(diǎn)。
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2024年12月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的CheckMate 8HW研究成果，為雙免疫治療策略該類患者中的應(yīng)用添加了新證據(jù)。結(jié)果顯示，PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）一線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，2年無進(jìn)展生存（PFS；指從治療開始，到影像學(xué)等檢查確認(rèn)腫瘤發(fā)生進(jìn)展或患者因任何原因死亡為止的時(shí)間，腫瘤在該階段基本沒有進(jìn)展）率72%，高于化療組的14%。
2年無進(jìn)展生存率72%，一線雙免疫療法大幅改善這類結(jié)直腸癌患者生存
CheckMate 8HW研究旨在評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療、納武利尤單抗單藥治療或化療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療）對(duì)于MSI-H/dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果。該研究納入了303名患者，這些患者在當(dāng)?shù)貦z測(cè)出MSI-H/dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且未接受過針對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身治療。其中202人接受了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，101人接受化療（mFOLFOX-6[亞葉酸+奧沙利鉑+氟尿嘧啶]或FOLFIRI[亞葉酸+伊立替康+氟尿嘧啶]方案，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）；兩組分別有171人（85%）和84人（83%）后續(xù)被研究團(tuán)隊(duì)統(tǒng)一確認(rèn)為MSI-H/dMMR患者。
中位隨訪時(shí)間為31.5個(gè)月時(shí)，研究人員針對(duì)255名統(tǒng)一確認(rèn)為MSI-H/dMMR的患者進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示：
納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的PFS顯著優(yōu)于化療組，12個(gè)月PFS率分別為79%和21%，24個(gè)月PFS率分別為72%和14%。聯(lián)合治療的PFS獲益在約3個(gè)月時(shí)就開始出現(xiàn)，且優(yōu)勢(shì)持續(xù)保持。
在所有預(yù)設(shè)的患者亞組中，包括攜帶RAS或BRAF突變的患者、研究開始前肝臟/肺或腹膜轉(zhuǎn)移的患者、以及林奇綜合征患者中，聯(lián)合治療組的PFS都更長(zhǎng)，且12個(gè)月PFS率更高。
24個(gè)月時(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的限制性平均生存時(shí)間比化療組長(zhǎng)10.6個(gè)月，分別為19.2個(gè)月和8.6個(gè)月。
聯(lián)合治療組患者不僅生存期更長(zhǎng)，生活質(zhì)量也更好。從第13周起，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組相較于化療組的健康相關(guān)生活質(zhì)量具有顯著獲益（基于QLQ-C30量表進(jìn)行評(píng)估）。具體來看，從第13周開始，聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量相比研究開始時(shí)明顯改善（變化幅度超過預(yù)先設(shè)定的有意義改善閾值），化療組的生活質(zhì)量變化則在前期保持穩(wěn)定，但是到第29周時(shí)出現(xiàn)明顯下降（變化幅度低于預(yù)先設(shè)定的閾值）。
總體而言，這些結(jié)果支持在MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療方案的有效性，該研究確證了雙免疫療法與化療相比在PFS方面顯示出明顯的獲益。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)后續(xù)公布的結(jié)果還顯示，相較于免疫單藥，雙免疫療法的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了38%。在12、24和36個(gè)月時(shí)，雙免疫療法的無進(jìn)展生存率分別為76%、71%和68%，都高于單藥療法的63%、56%和51%。
事實(shí)上，2024年10月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)“雙免疫聯(lián)合療法”納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的上市申請(qǐng)，用于一線治療MSI-H/dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。本次獲批正是基于早在2024年1月發(fā)布的CheckMate-8HW階段性研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，在一線治療中，與化療相比，雙免疫聯(lián)合療法在PFS方面達(dá)到了臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了79%。
MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的藥物治療原則
1.術(shù)前治療
新輔助治療的目的在于降低局部復(fù)發(fā)、提高手術(shù)切除率，提高保肛率，延長(zhǎng)患者無病生存期。
對(duì)于腫瘤巨大、手術(shù)難度高、預(yù)計(jì)難以達(dá)到滿意切緣、需要聯(lián)合臟器切除或者需要犧牲重要臟器（例如肛門）的人群，新輔助免疫治療有更顯著的意義。但對(duì)于普通T3、T4a期結(jié)直腸癌患者，中等難度手術(shù)、預(yù)計(jì)能獲得滿意手術(shù)切緣的人群，醫(yī)生在采用該療法前會(huì)權(quán)衡利弊。
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（1）直腸癌的新輔助治療
直腸癌術(shù)前推薦完善MMR或MSI檢測(cè)，如果檢測(cè)為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下決定是否進(jìn)行新輔助免疫治療。
對(duì)于經(jīng)過磁共振成像（MRI）評(píng)估，腫瘤下極距肛緣10厘米以下的中低位直腸癌且為dMMR/MSI-H型的患者，特別是保留肛門括約肌有困難或者T4b無法取得R0切除的直腸癌患者：推薦新輔助免疫治療后再請(qǐng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方案。新輔助免疫治療推薦采用PD-1單抗，也可考慮參加臨床研究。
（2）T4b期結(jié)腸癌術(shù)前治療
對(duì)于初始局部不可切除的T4b結(jié)腸癌，如果檢測(cè)為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論下決定是否進(jìn)行免疫治療。
根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2025》（后稱2025版指南）建議，對(duì)于cT4b分期的MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者，先進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1單抗聯(lián)合或不聯(lián)合CTLA-4單抗）治療，然后進(jìn)行根治性手術(shù)。
對(duì)于MSI-H/dMMR、潛在可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，接受傳統(tǒng)化療+靶向藥物進(jìn)行新輔助治療效果欠佳（客觀緩解率有限），為了追求腫瘤最大程度的退縮，轉(zhuǎn)化治療可以考慮給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抑制劑單用或聯(lián)合CTLA-4抑制劑）。
2.術(shù)后輔助治療
是否進(jìn)行輔助治療，醫(yī)生可能根據(jù)患者原發(fā)部位、病理分期、分子指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)狀況來決定。
對(duì)于Ⅰ期（T1～2N0M0）結(jié)直腸癌：2023版規(guī)范不推薦輔助治療。對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，如腫瘤組織檢查為MSI-H/dMMR，2023版規(guī)范不建議術(shù)后輔助化療。
3.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身系統(tǒng)治療
對(duì)于MSI-H/dMMR型晚期或轉(zhuǎn)移性患者，醫(yī)生可能考慮一線進(jìn)行PD-1單抗治療。如果一線未接受PD-1單抗治療，在二線或二線以上時(shí)，醫(yī)生也可能考慮進(jìn)行PD-1/PD-L1單抗治療。
對(duì)于不可切除的MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者，2025版指南建議，納武利尤單抗＋伊匹木單抗的雙免疫療法適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療；而帕博利珠單抗適用于單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。對(duì)于MSI-H/dMMR晚期及二線以上的患者，可接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療，比如恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗和普特利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗，都適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR成人晚期實(shí)體瘤患者的治療（包括經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者），所以作為優(yōu)先推薦。
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參考資料
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