編輯丨王多魚
排版丨水成文
肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因,這在很大程度上是因?yàn)槠浔辉\斷時(shí)往往已是晚期,這極大地降低了治愈的可能性。早期診斷和干預(yù)的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過,其中低劑量螺旋 CT 引導(dǎo)篩查顯著降低了肺癌相關(guān)死亡率。
了解早期肺癌發(fā)生的分子機(jī)制對(duì)于精準(zhǔn)篩查、診斷、預(yù)防和治療至關(guān)重要。然而,探究早期癌癥的發(fā)生發(fā)展面臨著重大挑戰(zhàn),尤其是在肺腺癌(LUAD)這一肺癌最常見亞型的背景下。這一挑戰(zhàn)主要源于肺腺癌前體病變標(biāo)本的稀缺,因?yàn)槭中g(shù)切除并非處理肺腺癌前體病變的標(biāo)準(zhǔn)方法。
在肺腺癌前體病變中,非典型腺樣增生(AAH)是唯一公認(rèn)的肺腺癌癌前病變,具有進(jìn)展為非侵襲性原位腺癌(AIS)、微浸潤(rùn)腺癌(MIA),最終發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌(IAC)的潛力。這些肺腺癌前體病變通常表現(xiàn)為以磨玻璃樣陰影(GGO)為主的肺結(jié)節(jié)。通過活檢這些結(jié)節(jié)來(lái)獲取足夠的細(xì)胞用于診斷往往頗具挑戰(zhàn)性,而且手術(shù)切除也不常被采用。因此,肺腺癌前體病變標(biāo)本的稀缺阻礙了我們對(duì)這些前體病變分子特征的理解。
2025 年 5 月 8 日,德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心張建軍教授、吳佳教授及朱波博士等人在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為: Spatial and multiomics analysis of human and mouse lung adenocarcinoma precursors reveals TIM-3 as a putative target for precancer interception 的研究論文。
該研究整合了空間蛋白組、轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù),對(duì)114 例人類和 589 例小鼠肺腺癌不同階段樣本進(jìn)行系統(tǒng)分析,首次在癌前階段的髓系免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)TIM-3的高度表達(dá),提示其可能是肺癌“癌前攔截”策略的重要靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)之前的研究表明,隨著 非典型腺樣增生(AAH)向 微浸潤(rùn)腺癌(MIA)、 浸潤(rùn)性腺癌(IAC) 的發(fā)展,其 基因組和甲基化復(fù)雜性逐漸增加。此外,研究團(tuán)隊(duì)還注意到,在晚期病變中免疫譜系的活躍度降低且受到更嚴(yán)格的調(diào)控,這表明在腫瘤進(jìn)展過程中存在持續(xù)的“免疫編輯”現(xiàn)象。最近的研究通過高分辨率單細(xì)胞 RNA 測(cè)序(scRNA-seq)技術(shù)進(jìn)一步揭示了肺腺癌前體病變中獨(dú)特的分子特征。
腫瘤微環(huán)境(TME)在塑造癌癥進(jìn)化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,而 TME 內(nèi)的細(xì)胞組織決定了其功能。盡管上述研究極大地提升了我們對(duì)早期肺腺癌發(fā)病機(jī)制的理解,但它們要么僅使用了缺乏腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵空間信息的二代測(cè)序技術(shù),要么基于有限的免疫組庫(kù)且分辨率較低,難以精準(zhǔn)定位可能影響早期肺腺癌發(fā)病機(jī)制的腫瘤微環(huán)境亞群。因此,肺腺癌前體病變中腫瘤微環(huán)境成分的多細(xì)胞組成、細(xì)胞間相互作用、空間分布和功能動(dòng)態(tài),以及它們與惡化前/惡性上皮細(xì)胞的相互作用,在很大程度上仍未被探索。
為填補(bǔ)這一空白,研究團(tuán)隊(duì)利用成像質(zhì)譜細(xì)胞術(shù)(IMC)獲取了不同階段人類肺腺癌前體病變的單細(xì)胞空間數(shù)據(jù),并對(duì)不同階段肺腺癌前體病變的腫瘤微環(huán)境(TME)的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。此外,研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)來(lái)自五種小鼠肺腺癌模型的肺腺癌前體病變進(jìn)行了免疫組化、單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn),并進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以測(cè)試肺癌癌前攔截的新靶點(diǎn)。
具體來(lái)說,該研究發(fā)現(xiàn),肺腺癌從癌前病變向浸潤(rùn)性癌轉(zhuǎn)變過程中,伴隨著巨噬細(xì)胞的極化以及 T 細(xì)胞功能的動(dòng)態(tài)變化。具體表現(xiàn)為:先天免疫細(xì)胞在早期占主導(dǎo)地位,而隨病程進(jìn)展,適應(yīng)性免疫細(xì)胞逐漸占據(jù)優(yōu)勢(shì),提示免疫應(yīng)答機(jī)制發(fā)生從“先天”向“獲得”的轉(zhuǎn)變。
為了更深入地解析這一過程,研究團(tuán)隊(duì)提取了 818 個(gè)空間特征,包括細(xì)胞組成、細(xì)胞狀態(tài)、細(xì)胞間相互作用及形態(tài)特征,并結(jié)合 Monocle 進(jìn)化軌跡分析與共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建,系統(tǒng)揭示了癌前階段的關(guān)鍵調(diào)控模塊。分析結(jié)果顯示,該階段的調(diào)控模塊富集了大量與免疫檢查點(diǎn)TIM-3相關(guān)的特征,突顯了 TIM-3 在腫瘤早期演化中的核心調(diào)控作用。此外,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),與其他階段相比,TIM-3 在癌前期髓系細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中呈現(xiàn)顯著高表達(dá),這一現(xiàn)象可能與腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制密切相關(guān)。
為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)的保守性,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建并優(yōu)化了多種小鼠癌前模型,包括致癌物誘導(dǎo)模型及攜帶不同驅(qū)動(dòng)突變的基因工程模型,采用 IMC 和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì) 589 份小鼠樣本進(jìn)行了系統(tǒng)分析,結(jié)果顯示,其空間表達(dá)模式與人類樣本高度一致:TIM-3 在癌前階段的髓系細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào),并在 mRNA 層面(Havcr2基因)得到進(jìn)一步證實(shí)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析還提示,免疫調(diào)控分子 Ceacam1 可能通過與 TIM-3 結(jié)合,促進(jìn)癌前病變階段的免疫逃逸。
為驗(yàn)證阻斷 TIM-3 是否具有“癌前攔截”潛力,研究團(tuán)隊(duì)利用精準(zhǔn)時(shí)間點(diǎn)控制的小鼠模型開展了體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),癌前階段首次可檢測(cè)病變約為誘導(dǎo)后第 4 周,浸潤(rùn)性腺癌出現(xiàn)則在第 30 周。將 TIM-3 阻斷抗體應(yīng)用于癌前及浸潤(rùn)性階段的小鼠,連續(xù)治療 10 周后發(fā)現(xiàn):僅在癌前階段的 TIM-3 阻斷可顯著抑制病變向癌的轉(zhuǎn)化,而對(duì)已形成的浸潤(rùn)性癌則無(wú)顯著抑制作用。 此外,單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示,抗 TIM-3 治療顯著減少了促腫瘤 M2 型巨噬細(xì)胞的比例,并改善了 M2/M1 比值,提示其通過重塑髓系免疫環(huán)境發(fā)揮作用。同時(shí),該治療不僅增強(qiáng)了抗原呈遞能力,還提升了免疫細(xì)胞的殺傷效能,有效改善癌前微環(huán)境的免疫監(jiān)視。

總的來(lái)說,這些發(fā)現(xiàn)為靶向癌前免疫抑制提供了重要的機(jī)制依據(jù),并為早期干預(yù)策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
MD安德森癌癥中心張建軍教授、吳佳教授與Alexandre Reuben教授為論文共同通訊作者;朱波博士為第一作者,負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、小鼠模型建立與主要實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);共同第一作者陳平君博士、Muhammad Aminu博士(吳佳教授實(shí)驗(yàn)室),Li Jian-Rong博士(貝勒醫(yī)學(xué)院Cheng Chao教授實(shí)驗(yàn)室)共同承擔(dān)數(shù)據(jù)分析任務(wù);Junya Fujimoto教授(日本廣島大學(xué)病理中心主任,原MD安德森癌癥中心教授)負(fù)責(zé)病理學(xué)評(píng)估。
論文鏈接:
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00162-X


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