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中國在mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域正從“跟跑”邁向“并跑”。
撰文丨蜉蝣
近日，康方生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了個體化mRNA疫苗單藥或聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗輔助治療胰腺癌的IIT臨床試驗。
這家全球雙抗新藥龍頭企業(yè)在mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域的布局，凸顯了mRNA技術(shù)作為癌癥治療新范例的巨大潛力。
康方生物注冊個體化mRNA疫苗的IIT臨床試驗/圖片來源：clinicaltrials.gov
自mRNA新冠疫苗成功以來，該技術(shù)迅速向腫瘤領(lǐng)域延伸，Moderna、BioNTech等國際巨頭領(lǐng)跑，國內(nèi)企業(yè)如云頂新耀、嘉晨西海、艾博生物、瑞宏迪醫(yī)藥等亦迎頭趕上。
mRNA疫苗研發(fā)浪潮
mRNA自上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)后，歷經(jīng)實驗室合成、體外修飾、逃逸免疫檢測、與脂質(zhì)納米體遞送系統(tǒng)結(jié)合等多個發(fā)展時期。至今，mRNA疫苗已獲批新冠疫苗品種。
mRNA疫苗發(fā)展歷史/圖片來源：國聯(lián)證券研報
相比其他疫苗，mRNA疫苗技術(shù)：
1）免疫原性較好：全面誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，還可激活免疫應(yīng)答佐劑；
2）安全性較高：與DNA疫苗或病毒載體疫苗相比，mRNA疫苗不會引發(fā)插入突變風(fēng)險；
3）研發(fā)快，容易規(guī)?；a(chǎn)：可以通過改變核酸序列來不斷優(yōu)化編碼抗原。組成mRNA疫苗的基本化學(xué)成分相同，建立了生產(chǎn)線后，可以采用原有遞送系統(tǒng)，只需更換編碼mRNA序列即可制備針對新毒株的疫苗；
4）容易實現(xiàn)多聯(lián)多價設(shè)計：相較其他疫苗，可輕松編碼多種蛋白或蛋白亞基，同時靶向兩者不同的病原體。
傳統(tǒng)癌癥疫苗研發(fā)歷經(jīng)全細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、病毒載體疫苗等多個階段，但除HPV等預(yù)防性疫苗外，治療性疫苗進(jìn)展有限，mRNA技術(shù)的崛起為這一領(lǐng)域注入新動能。
腫瘤細(xì)胞可通過分泌兩類特征性抗原——腫瘤相關(guān)抗原（TAA）與腫瘤特異性抗原（TSA）實現(xiàn)免疫逃逸。
基于mRNA技術(shù)，研究人員可篩選出這些抗原并進(jìn)行測序分析，隨后通過反向編碼設(shè)計出對應(yīng)mRNA序列，進(jìn)而制備疫苗。
此類疫苗能夠引導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)目標(biāo)抗原，激活特異性免疫應(yīng)答。由于mRNA疫苗可精確調(diào)控抗原蛋白的序列及種類，其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)僅針對攜帶特定抗原的腫瘤細(xì)胞，避免對正常組織造成誤傷。
編碼腫瘤相關(guān)抗原或新抗原的mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)/圖片來源：mRNA-based cancer therapeutics
目前已有多款mRNA腫瘤疫苗處于臨床試驗中，以Moderna、BioNTech等布局mRNA技術(shù)較早的企業(yè)為主，國內(nèi)企業(yè)相關(guān)研發(fā)管線主要處于臨床及臨床前研發(fā)階段。
全球mRNA腫瘤疫苗研發(fā)管線/圖片來源：公開資料整理
Moderna與BioNTech領(lǐng)跑，首款產(chǎn)品上市在即
目前全球尚無mRNA腫瘤疫苗獲批上市，但管線進(jìn)展迅速，Moderna和BioNTech繼領(lǐng)跑mRNA新冠疫苗之后，繼續(xù)領(lǐng)跑mRNA腫瘤疫苗。
Moderna的個體化疫苗mRNA-4157（V940）已進(jìn)入Ⅲ期臨床，mRNA-4157（V940）屬于一種mRNA個體化新抗原療法，由編碼多達(dá)34種新抗原的單一合成mRNA組成，其所針對的新抗原是根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征通過算法設(shè)計而成，可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。
Moderna個性化腫瘤疫苗mRNA-4157（V940）/圖片來源：中信建投證券研報
mRNA-4157（V940）此前已經(jīng)被FDA授予“突破性治療指定”，并被歐洲藥品管理局授予“優(yōu)先藥物（PRIME）計劃”，針對適應(yīng)證為黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，預(yù)計最早于2025年獲批，有望成為首款上市的mRNA腫瘤疫苗。
2023年7月，默沙東與Moderna宣布啟動癌癥疫苗mRNA-4157（V940）與PD-1療法Keytruda組合針對高風(fēng)險黑色素瘤（IIB-IV期）的III期臨床試驗。
IIb期試驗中，mRNA-4157（V940）與Keytruda聯(lián)合輔助治療顯著延長了經(jīng)手術(shù)切除高風(fēng)險黑色素瘤（III/IV期）患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期，并且安全性良好。與Keytruda單藥治療相比，這種組合療法可以顯著降低III期、IV期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除后的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達(dá)44%。
mRNA-4157 IIb期臨床數(shù)據(jù)/圖片來源：2024 ASCO
在3年的觀察期內(nèi)，與僅接受Keytruda治療的患者相比，接受了這種疫苗以及Keytruda治療的嚴(yán)重黑色素瘤患者死亡或癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險降低了62%。
BioNTech則通過iNeST和FixVac兩大技術(shù)平臺布局。其中，BNT122是一種基于尿苷mRNA脂質(zhì)復(fù)合物（RNA–LPX）的個性化新抗原特異性免疫療法（iNeST）。由最多兩個5′加帽的單鏈尿苷mRNA分子組成，通過短的GS linker連接，每個分子編碼多達(dá)10個新抗原，總共可編碼多達(dá)20個新抗原。該藥物目前處于臨床II期研究階段。
BioNTech個性化新抗原特異性免疫療法BNT122/圖片來源：Nature Medicine
針對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的Ⅰ期試驗（NCT03289962）顯示，BNT122耐受性良好，并在71%的患者中引發(fā)多表位新抗原特異性反應(yīng)，治療開始后長達(dá)23個月內(nèi)仍可檢測到反應(yīng)。對幾種新抗原具有特異性的CD8+T細(xì)胞占循環(huán)CD8+T細(xì)胞的中位數(shù)為7.3%，在某些患者中高達(dá)23%。
BNT122針對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的Ⅰ期試驗結(jié)果/圖片來源：Nature Medicine
此外，基于FixVac平臺研發(fā)的mRNA腫瘤疫苗BNT111、BNT113、BNT116，分別針對黑色素瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌，目前皆已進(jìn)入臨床II期研究階段。
中國力量快速崛起
隨著mRNA腫瘤疫苗的發(fā)展，以云頂新耀、嘉晨西海、艾博生物為代表的國內(nèi)企業(yè)正快速崛起。
云頂新耀個性化疫苗EVM16通過AI算法“妙算”系統(tǒng)設(shè)計，臨床前數(shù)據(jù)顯示其與PD-1聯(lián)用可完全抑制小鼠腫瘤生長，首例患者已入組Ⅰ期試驗。
其現(xiàn)貨型腫瘤疫苗EVM14也于今年3月成功獲FDA IND批準(zhǔn)，靶向多癌種抗原。臨床前研究表明，EVM14能夠誘導(dǎo)免疫記憶，展現(xiàn)出有效降低腫瘤復(fù)發(fā)的能力。
此外，嘉晨西海研發(fā)的編碼IL-12蛋白的自復(fù)制mRNA（srRNA）腫瘤疫苗JCXH-211可在體內(nèi)長效表達(dá)IL-12，潛在適用于多種實體瘤的治療。臨床前研究結(jié)果表明，JCXH-211展現(xiàn)出良好的安全性和優(yōu)異的腫瘤清除效力，明顯優(yōu)于使用其他分子形式的IL-12藥物。
JCXH-211的序列設(shè)計/圖片來源：Scientific Reports
2024 ASCO公布的針對晚期實體瘤的Ia期臨床研究結(jié)果顯示，3名受試者接受注射后乳腺癌病灶縮小了13%、頭頸癌病灶縮小33.3%，黑色素瘤病灶縮小43%。這表明JCXH-211具有良好的安全性和抗腫瘤活性。
與此同時，艾博生物研發(fā)的ABO2011也是一款編碼人源IL-12 mRNA的治療型mRNA腫瘤疫苗，其通過表達(dá)IL-12蛋白，激活免疫細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性。
2024 ASCO同樣公布了ABO2011在晚期實體瘤成年患者的Ia期臨床試驗試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：在17名受試者中，5名保持疾病穩(wěn)定，各瘤種的無進(jìn)展生存期分別為6.0個月（結(jié)直腸癌）、5.6個月（非小細(xì)胞肺癌）和4.1個月（胰腺癌），ABO2011安全性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
值得注意的是，瑞宏迪醫(yī)藥的HRXG-K-1939針對實體瘤和胰腺癌的IIT研究已啟動，初步數(shù)據(jù)值得期待；康方生物胰腺癌mRNA疫苗臨床啟動，探索與雙抗聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)，則有望填補國內(nèi)空白。
這些成果標(biāo)志著中國在mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域正從“跟跑”邁向“并跑”。未來，隨著技術(shù)迭代與臨床驗證的深化，中國力量或?qū)⒃诎┌Y免疫治療的全球版圖中占據(jù)關(guān)鍵一席。
結(jié)語
隨著Moderna、BioNTech等巨頭的產(chǎn)品臨近上市，以及中國企業(yè)的強勢突圍，全球mRNA腫瘤疫苗的“黃金時代”已拉開序幕。未來5-10年，mRNA疫苗還有望與CAR-T、基因編輯等技術(shù)融合，推動癌癥治療從“延緩死亡”向“功能性治愈”跨越。
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本文來源：藥創(chuàng)新
責(zé)任編輯：Sheep
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