前言
目前，全球胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，死亡率和發(fā)病率相近，病死率極高。中國國家癌癥中心2022年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌在國內(nèi)男性惡性腫瘤發(fā)病率居第8位，女性居第12位，在惡性腫瘤死亡率中居第6位。胰腺癌早期診斷困難，手術(shù)切除率低，同時(shí)具有高度惡性的生物學(xué)行為，預(yù)后極差1。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的興起和多學(xué)科協(xié)作模式的推廣，胰腺癌的診療策略正在發(fā)生變革，治療領(lǐng)域也涌現(xiàn)了一些創(chuàng)新療法，改善療效的同時(shí)豐富了臨床的治療選擇。為此，本期特邀廣東省人民醫(yī)院陳汝福教授圍繞胰腺癌診治現(xiàn)狀和新進(jìn)展分享獨(dú)特的見解和寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。
專家簡介
陳汝福 教授
廣東省人民醫(yī)院
廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 副院長
廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì) 會(huì)長
廣東省人民醫(yī)院外科主任、肝膽胰精準(zhǔn)診療中心主任、胰腺中心主任、GCP主任
主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，國家臨床重點(diǎn)?？破胀ㄍ饪茖W(xué)科帶頭人，廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，中國名醫(yī)百強(qiáng)榜胰腺外科Top 10，第七屆人民好醫(yī)生，南粵工匠，第六屆”國之名醫(yī)”
創(chuàng)辦了廣東省最早的胰腺?？?，長期致力于肝膽胰腫瘤的規(guī)范化診治，現(xiàn)兼中國醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專委會(huì)副主委，中國抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專委會(huì)副主委，廣東省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)副會(huì)長，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病專業(yè)醫(yī)師分會(huì)主委，《中華胰腺病雜志》常務(wù)副總編等
國際上最早提出聯(lián)合神經(jīng)淋巴清掃的胰頭癌根治術(shù)，顯著改善患者預(yù)后；建立了程序化個(gè)體化腹腔鏡胰十二指腸切除、“三針法” 胰腸吻合等胰腺微創(chuàng)技術(shù)，成立華南胰腺微創(chuàng)聯(lián)盟，在全國300余家醫(yī)院推廣
獲得國家基金和科技部重點(diǎn)研發(fā)子課題等基金16項(xiàng)，在Nat Commun, Lancet Gastroen Hepatol，J Clin Invest等期刊發(fā)表論著200余篇，系列成果《胰腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)診療體系的建立與推廣應(yīng)用》榮獲廣東醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)
近年來，胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，死亡率居高不下。請您談?wù)勀壳拔覈认侔┑脑\療現(xiàn)狀和面臨的挑戰(zhàn)？
陳汝福教授
廣東省人民醫(yī)院
胰腺癌診療呈現(xiàn)出“三高和四低”的特點(diǎn)，即發(fā)病率高、病死高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高；早期診斷率低、手術(shù)切除率低、藥物有效率低、5年生存率低2，胰腺癌已成為嚴(yán)重影響國民健康的疾病。然而，多數(shù)胰腺癌起病隱匿，早期癥狀和體征不典型，可表現(xiàn)為上腹部飽脹不適、上腹疼痛等1。值得關(guān)注的是，胰腺癌早期診斷率不足5%，約60%的患者首診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移2。在治療方面，手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會(huì)和長期生存的主要有效方法3，但只有不足20%的患者在確診時(shí)能夠接受根治性手術(shù)4，且胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，研究顯示，胰腺癌手術(shù)后的復(fù)發(fā)率為66%-80%，其中25%-38%的患者在手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)5。目前，抗腫瘤免疫療法涉及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、溶瘤病毒、腫瘤疫苗及過繼細(xì)胞療法等多種策略。其中，ICIs通過阻斷免疫檢查點(diǎn)及其配體的結(jié)合解除免疫抑制狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)效應(yīng)T細(xì)胞功能障礙并重新發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，是目前腫瘤免疫治療的主流策略4。
您在肝膽胰疾病診療領(lǐng)域造詣深厚，尤其在胰腺癌的鑒別診斷、手術(shù)治療及綜合診療方面享譽(yù)業(yè)內(nèi)，能否請您分享胰腺癌治療領(lǐng)域的新進(jìn)展？
陳汝福教授
廣東省人民醫(yī)院
在手術(shù)治療方面，胰腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療和免疫靶向治療。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，腹腔鏡和機(jī)器人輔助的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)在胰腺癌治療中逐漸普及。一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)病人的住院時(shí)間顯著短于開放手術(shù)，圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后90天內(nèi)病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義6。一項(xiàng)回顧性研究通過傾向匹配評分分析了396例胰腺癌手術(shù)病人，微創(chuàng)與開放術(shù)式各198例，微創(chuàng)手術(shù)組的中位生存期為30.7個(gè)月，而開放手術(shù)組僅為20.3個(gè)月，中位無病生存期（DFS）分別為14.8個(gè)月和10.7個(gè)月，微創(chuàng)手術(shù)組更具優(yōu)勢7。胰腺癌對胰內(nèi)及胰外神經(jīng)叢的侵犯是患者在術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因，降低了手術(shù)的獲益，因此對胰腺癌神經(jīng)侵犯的總結(jié)探索對降低患者痛苦與改善臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。我們團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合多家國內(nèi)著名胰腺中心開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入400余例胰腺癌患者，旨在對比聯(lián)合擴(kuò)大神經(jīng)清掃和未進(jìn)行神經(jīng)清掃的療效。結(jié)果顯示，在意向治療人群中，與標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)相比，進(jìn)行聯(lián)合擴(kuò)大神經(jīng)清掃患者的總生存期（OS）和DFS明顯延長，在術(shù)前CA19-9<200.0 U/mL的患者中，3年DFS可提高至11個(gè)月，這一結(jié)果是令人欣喜的8。值得關(guān)注的是，這項(xiàng)研究成果得到了國內(nèi)外專家的廣泛認(rèn)可，納入了指南，目前該療法已在全國多數(shù)中心推廣使用。
在藥物治療方面，目前，胰腺癌的藥物治療主要包括化療、分子靶向藥物治療、免疫治療等。化療是晚期胰腺癌的主要治療手段，近年來，化療和免疫治療相結(jié)合的治療方案，也給胰腺癌治療帶來了新希望。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估了toripalimab＋GnP（化療）方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性PDAC的安全性與療效，結(jié)果顯示，在72例PADC患者中，中位OS為8.9個(gè)月，12個(gè)月OS率為31.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為90.3%9。此外，一項(xiàng)派安普利單抗+安羅替尼+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的前瞻性、多中心、單臂II期試驗(yàn)顯示，在接受療效分析的66例患者中，ORR達(dá)50.0%， DCR為95.5%，中位PFS為8.8個(gè)月，中位OS為13.7個(gè)月。
在靶向治療方面，致癌基因KRAS、抑癌基因SMAD4、CDKN2A和TP53被認(rèn)為是胰腺癌的四大驅(qū)動(dòng)基因，其中KRAS突變尤為重要，胰腺癌中有90%左右發(fā)生了KRAS突變，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)研究報(bào)道了首個(gè)臨床有效的KRASG12D特異性非共價(jià)抑制劑——HRS-4642，該藥物在體內(nèi)、體外均顯示出對KRASG12D突變癌癥的良好療效10,11。NOTABLE研究結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療KRAS野生型胰腺癌患者，OS較對照組延長3,12，這一發(fā)現(xiàn)為KRAS野生型胰腺癌患者提供了新的有效治療策略。與此同時(shí)，一些研究也報(bào)道了胰腺癌病變中重要基因和通路的發(fā)現(xiàn)，為胰腺癌的發(fā)病機(jī)制探索提供了新思路，為新靶點(diǎn)的開發(fā)提供了基礎(chǔ)。
在免疫治療方面，近年來，免疫治療在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著療效，使其在胰腺癌治療中備受期待。然而，胰腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致既往免疫治療效果欠佳4。需要開發(fā)更有效的治療策略，克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。胸腺法新是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有較高的免疫增強(qiáng)活性。胸腺法新發(fā)揮作用的主要機(jī)制分別為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用和改善抗腫瘤治療過程中產(chǎn)生的免疫抑制13。新版CACA胰腺癌指南已將胸腺法新納入支持治療部分，推薦用于改善PC患者免疫功能低下問題3。研究顯示，與對照組相比，胸腺法新聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌療效顯著，且ORR和疾病穩(wěn)定率均顯著更高（P＜0.05）（圖1），明顯改善患者免疫功能，并且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為晚期胰腺癌患者提供了治療優(yōu)選方案14。
圖1. 兩組療效比較
多學(xué)科協(xié)作與全程管理在胰腺癌治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。您在胰腺癌的多學(xué)科診療領(lǐng)域積累了極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，能否請您分享一些關(guān)于胰腺癌多學(xué)科診療以及全程管理方面的寶貴經(jīng)驗(yàn)？
陳汝福教授
廣東省人民醫(yī)院
胰腺癌的治療需要多學(xué)科合作。提倡組建以外科為主，結(jié)合化療、放療、內(nèi)鏡、營養(yǎng)、病理等科室的多學(xué)科協(xié)作（MDT）團(tuán)隊(duì)，定期組織多學(xué)科會(huì)診，為患者制定合理的個(gè)體化治療方案。對于確診的胰腺癌患者，MDT診療有助于胰腺癌分期的精確評估、患者狀態(tài)的精確把握、手術(shù)指征的精確識(shí)別，從而使更多的患者獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)，同時(shí)降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)15。研究顯示，MDT診療可使胰腺癌患者平均確診時(shí)間由29.5天縮減至7.7天，在顯著提升診療效率的同時(shí)，還可減少患者的醫(yī)療開支16。此外，胰腺癌的治療要強(qiáng)調(diào)全程管理。全程管理包括通過對危險(xiǎn)因素和高危人群進(jìn)行監(jiān)測及生物學(xué)標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)早期診斷；發(fā)病后通過多學(xué)科手段進(jìn)行診斷和分期，選取最適合患者的治療方法；在治療過程中，需要多個(gè)學(xué)科相互配合，以多方面地解決胰腺癌為患者帶來的問題，以期取得更佳的治療效果；預(yù)后進(jìn)行隨訪評估，及時(shí)了解復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展情況。通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)相互協(xié)作為不同的患者制定個(gè)性化診療方案，采用全程管理模式，以達(dá)到改善患者預(yù)后以及提升生活質(zhì)量的目的。在胰腺癌患者的全程管理中，胸腺法新可以發(fā)揮多方面的作用。胸腺法新可改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，提高治療療效。研究顯示，胸腺法新可以減輕介入化療對細(xì)胞免疫功能的抑制作用，增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能。此外，還可減輕手術(shù)創(chuàng)傷所帶來的細(xì)胞免疫功能抑制，加快術(shù)后細(xì)胞因子變化趨勢，助力減輕術(shù)后炎癥介質(zhì)所致的損傷，為患者在術(shù)后康復(fù)提供有力保障。胸腺法新已被CSCO胰腺癌診療指南（2024版）和CACA胰腺癌指南（2025版）納入胰腺癌支持治療推薦，指南指出，胰腺癌患者常伴有免疫功能低下，可考慮使用免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺法新等。最佳支持治療應(yīng)貫穿胰腺癌治療的始終，尤以終末期患者為主，其目的是減輕臨床癥狀和提高患者的生活質(zhì)量。
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