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今日，加科思藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑戈來雷塞（glecirasib，JAB-21822）注冊性臨床試驗數(shù)據(jù)在《Nature Medicine》（影響因子58.7）發(fā)布，這是公司首次公開戈來雷塞治療KRAS G12C突變的二線以及上肺癌患者的完整數(shù)據(jù)。

關(guān)于最新披露研究數(shù)據(jù)

這是一項在中國進(jìn)行的，單藥治療KRASG12C 突變晚期實體瘤患者的 1/2 期開放標(biāo)簽研究。截至數(shù)據(jù)截止日期 2024 年 3 月 28 日，中位隨訪時間為 10.4 個月（95% 置信區(qū)間(CI)：9.5-11.0 個月），41 名患者仍在接受研究治療。

結(jié)果顯示：

IRC評估的ORR為47.9% (56/117；95% ci: 38.5-57.3%)。95% CI的下限為38.5%，高于原假設(shè)的23%，符合本研究的主要終點；

IRC評定的DCR為86.3% (101/117；95% CI: 78.7-92.0%)，中位TTR、DoR和PFS分別為1.4個月（范圍= 1.2-9.8個月）。

截至數(shù)據(jù)截止時，33.6% (40/119) 的入組患者已死亡，中位 OS 為 13.6 個月。

所有患者均經(jīng)歷了任何級別的治療引起的不良事件 (TEAE)。任何級別的治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 發(fā)生率為 97.5% (116/119)?！? 級 TEAE 和 TRAE 的發(fā)生率分別為60.5% (72/119) 和 38.7% (46/119)。共有 5.0% (6/119) 的患者因 TRAE 停止治療。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

發(fā)生率≥20%的TRAE包括貧血（67/119，56.3%）、血膽紅素升高（58/119，48.7%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST；42/119，35.3%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT；42/119，35.3%）和高甘油三酯血癥（34/119，28.6%）。最常見的≥3級TRAE是AST升高（13/119，10.9%）、ALT升高（13/119，10.9%）、高甘油三酯血癥（9/119，7.6%）、血膽紅素升高（8/119，6.7%）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT；7/119，5.9%）。

關(guān)于戈來雷塞

戈來雷塞是不可逆的KRAS G12C 變構(gòu)抑制劑，通過共價結(jié)合于KRAS G12C 的12 位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C 鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷KRAS 依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

目前，該藥物已在中國、美國及歐洲多國啟動多項針對晚期實體瘤患者的臨床試驗，包括與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，glecirasib與西妥昔單抗在結(jié)直腸癌的聯(lián)合用藥，以及單藥治療胰腺癌的注冊性臨床研究。此外，該藥物胰腺癌適應(yīng)癥在美國獲得孤兒藥認(rèn)定，并在中國獲得突破性治療藥物認(rèn)定。

2024年8月，加科思藥業(yè)將KRAS G12C抑制劑戈來雷塞和SHP2抑制劑JAB-3312的中國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）權(quán)益授權(quán)授予艾力斯醫(yī)藥。根據(jù)協(xié)議條款，加科思將收到約2億元款項，包括1.5億元首付款，以及約0.5億元研究及交接費(fèi)用，此外將收到最高7億元開發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)比例的銷售提成。

2024年9月，公司在2024年歐洲腫瘤學(xué)學(xué)會（ESMO）公布了戈來雷塞與JAB-3312聯(lián)用的PD-L1表達(dá)量分層分析數(shù)據(jù)，截至2024年4月7日：

確認(rèn)客觀緩解率為64.7%（cORR）；具體來看，PD-L1 <1%的ORR為65.9% ，PD-L1: 1-49%的ORR為82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR為78.6%。
初步中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為12.2個月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亞組人群mPFS分別為12.4個月，15個月，11個月，8.1個月。

關(guān)于KRAS G12C抑制劑

KRAS 基因負(fù)責(zé)編碼并合成KRAS 蛋白，該蛋白負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的信號傳導(dǎo)至細(xì)胞核并導(dǎo)致細(xì)胞的生存、增殖和分化；KRAS 發(fā)生突變后持續(xù)活化蛋白，活化后的KRAS 可以激活下游如控制細(xì)胞生成的PI3K-AKT-mTOR 信號通路，以及控制細(xì)胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖最終發(fā)生癌變。KRAS 抑制劑通過阻止KRAS 的活化來阻斷下游信號通路，從而抑制細(xì)胞增殖。

KRAS 是最常見的致癌突變基因之一，在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌中經(jīng)常出現(xiàn)，其中又以G12C 突變最為常見。KRAS G12C抑制劑可與KRAS G12C突變體不可逆結(jié)合，從而穩(wěn)定KRAS在非活化狀態(tài)，抑制腫瘤生長。然而，KRAS G12C 突變比例具有較大的種族差異，美國NSCLC 和結(jié)直腸癌的KRAS G12C 突變比例分別為14%和3%。而根據(jù)真實世界研究，中國NSCLC 患者的KRAS G12C 突變比例為3.6%（5391/150327），結(jié)直腸癌的KRAS G12C 突變比例為2.5%。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的KRAS G12C抑制劑約百余種，將目前處于臨床以上階段的藥物統(tǒng)計如下：

關(guān)于加科思

加科思藥業(yè)致力于為患者提供突破性治療方案，在研項目圍繞KRAS、腫瘤免疫、腫瘤代謝、P53、RB、MYC六大腫瘤信號通路布局。

公司依托于獨(dú)有的誘導(dǎo)變構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)平臺，有能力從頭設(shè)計全球首創(chuàng)新藥分子。該平臺聚焦于具有重大臨床價值的難成藥靶點，系統(tǒng)性地闡明蛋白變構(gòu)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)變構(gòu)的分子結(jié)合位點，發(fā)現(xiàn)與設(shè)計新型變構(gòu)分子，攻克難成藥靶點。