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2025年1月22日，IMMvention Therapeutix（“IMMvention”）宣布，公司與諾和諾德（“Novo Nordisk”）達成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)用于鐮狀細胞病 (SCD) 和其他慢性疾病的口服療法。
根據(jù)協(xié)議，諾和諾德獲得臨床前BACH1 抑制劑的全球獨家許可，并接管所有進一步開發(fā)、監(jiān)管提交和全球商業(yè)化工作；此外，IMMvention 還保留了將某些腦滲透性 BACH1 抑制劑開發(fā)用于治療帕金森病、阿爾茨海默病等疾病的權(quán)利。
關(guān)于BACH1抑制劑
轉(zhuǎn)錄因子BTB-CNC同源體1(BACH1) 屬于亮氨酸拉鏈(bZip)家族，在人體組織中廣泛表達。轉(zhuǎn)錄因子BACH1具有與血紅素結(jié)合的能力，因此在維持血紅素對氧化應(yīng)激的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)方面是重要的；BACH1和核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（NRF2） 競爭與氧化應(yīng)激反應(yīng)基因中的抗氧化反應(yīng)元件（MARE）結(jié)合，在氧化應(yīng)激期間，NRF2 與KEAP1 解離，轉(zhuǎn)位到細胞核中，并以具有小Mafs的異二聚體的形式與MAREs 結(jié)合，從而激活氧化應(yīng)激反應(yīng)基因（例如HO-1 和NQO1），而BACH1 從MAREs 中置換并從細胞核易位到細胞質(zhì)，發(fā)揮其作用。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球在研的BACH1藥物寥寥，研發(fā)最為靠前的是安斯泰來的ASP-8731，通過抑制 BACH1、增加抗氧化劑和 HbF 基因的表達、預(yù)防或減少疾病進展來發(fā)揮作用；I期研究顯示，在SCD患者中，PTSR 下降了 26 點，穩(wěn)定在 29%。
未來，我們期待IMMvention與諾和諾德等企業(yè)，披露更多該研究領(lǐng)域的數(shù)據(jù)。
關(guān)于IMMvention
IMMvention是一家風(fēng)險投資公司，使命是開發(fā)全球通用的口服療法，以滿足由多種途徑失調(diào)引起的血紅蛋白?。òㄧ牋罴毎『挺?地中海貧血）、心臟代謝、腎臟和神經(jīng)炎癥疾病的未滿足醫(yī)療需求。該公司發(fā)現(xiàn)了一系列小分子BACH1抑制劑/Nrf2 激活劑；通過激活 Nrf2 通路可誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白、抗氧化應(yīng)激和抗炎通路，從而改善許多疾病的潛在病理生理學(xué)。
關(guān)于鐮狀細胞病
SCD是血紅蛋白遺傳缺陷疾病，屬于常染色體顯性遺傳血紅蛋白病?；颊叩拇蟛糠旨t細胞呈鐮刀狀，臨床表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、易感染和再發(fā)性疼痛危象以致慢性局部缺血導(dǎo)致器官組織損害。2010 年全球每年有30萬新生兒患病，預(yù)計到 2050 年每年將有 40 多萬新生兒患病。一般而言，患有鐮狀細胞貧血的病人很難活過50歲。
SCD的致病機理是β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構(gòu)成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅細胞，而正常血紅蛋白最重要的功能在于運輸氧。這種DNA突變使得血紅蛋白兩種組成蛋白之一的β-珠蛋白粘性增加，造成血紅蛋白分子聚集并形成僵硬纖維。 這些僵硬纖維使得原本應(yīng)該呈現(xiàn)圓餅形狀的紅細胞變成鐮刀狀或者其他畸形。致命的是，這種僵硬的鐮狀紅細胞不能通過毛細血管，并且使血液的粘滯度增大，阻塞毛細血管，機體免疫系統(tǒng)激活，清除突變紅細胞，最終導(dǎo)致貧血。
2022年，美國SCD治療市場規(guī)模達到14.4億美元，預(yù)計在未來幾年將以17.3%的年復(fù)合增長率增長。全球范圍內(nèi)，該疾病治療市場規(guī)模在2022年為22.5億美元，預(yù)計到2030年將增長到98.4億美元，年復(fù)合增長率為20.1%。從地區(qū)分布來看，北美、歐洲、亞太地區(qū)、拉丁美洲以及中東和非洲地區(qū)是該市場的主要區(qū)域。
據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已獲批上市的鐮狀細胞病治療藥物共有6款，其中兩款基因療法于2023年底獲批。
關(guān)于諾和諾德在SCD的布局
2022年9月，諾和諾德和Forma Therapeutics達成最終協(xié)議，以每股現(xiàn)金20美元、總股權(quán)價值為11億美元收購Forma，獲得etavopivat。Etavopivat是選擇性丙酮酸激酶-R（PKR）激動劑，可通過激活紅細胞內(nèi)天然的PKR進而降低紅細胞內(nèi)無氧糖酵解產(chǎn)物2,3-DPG的含量，使細胞能夠攜帶更多氧氣、增加腺苷三磷酸（ATP）產(chǎn)量并減少溶血與鐮狀細胞的產(chǎn)生。2024 ASH公布的數(shù)據(jù)顯示，在2期臨床試驗中，etavopivat將鐮刀型細胞貧血癥（SCD）患者的血管阻塞危機（VOC）發(fā)生率減少近50%。
2018年4月，公司還曾與EpiDenstiny達成4億美元合作，獲得了SCD項目EPI01的全球獨家權(quán)利。EPI01是一種口服復(fù)方藥，由固定劑量的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1抑制劑地西他濱和胞嘧啶核苷脫氨酶抑制劑四氫尿苷組成，具有潛在的增加HbF數(shù)量的作用。I期研究證實，經(jīng)過8周治療后，EPI01使SCD患者血液中HbF水平升高，同時安全性良好。
參考資料
1、各公司官網(wǎng)
2、獵藥人俱樂部
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