整理者：雨過天晴
審核人：鷹版
為幫助MET基因異常、BRAF突變等少見靶點NSCLC患者解決在治療過程中的諸多困境，中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)患者教育專委會攜手與癌共舞論壇，特別推出了“愈見新生”NSCLC少見靶點系列直播活動，旨在為肺癌患者及其家屬搭建起一座獲取精準(zhǔn)、前沿且專業(yè)的醫(yī)學(xué)科普知識橋梁，助力患者在抗癌之路上做出更科學(xué)、更合理的決策。
在這篇科普文章中，小愛提煉了該系列直播第二期，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院王立峰教授與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院金時教授于3月11日在“全程護(hù)航——MET變異肺癌患者的全程管理”直播中的精彩內(nèi)容，幫助患者進(jìn)一步深入了解MET基因變異的診療策略、耐藥處理及不良反應(yīng)應(yīng)對。
共性問題科普
對于已經(jīng)確定病理，在等待基因檢測結(jié)果階段，患者是否有必要先行化療？基因檢測結(jié)果確定為MET14跳突后，這時候是否繼續(xù)完成化療？還是直接換為靶向治療？
金時教授：在上述情形下，患者大概率處于晚期，已失去手術(shù)機(jī)會。而晚期治療的關(guān)鍵在于等待明確靶點。如采用新一代測序技術(shù)（NGS）進(jìn)行基因檢測，時長有時需10至14天，甚至長達(dá)20天。在此期間是否先行治療，主要取決于患者病情的輕重緩急。若患者病情平穩(wěn)，雖處于晚期且存在器官轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移程度較輕、肝轉(zhuǎn)移無癥狀等，有充足的緩沖時間窗，建議等待基因檢測結(jié)果，以便依據(jù)結(jié)果制定精細(xì)化、精準(zhǔn)個體化的治療方案。然而，若患者病情較為緊急，無法長時間等待，通常會建議先行化療。但當(dāng)患者病情極為嚴(yán)重時，化療會給身體帶來較大壓力與風(fēng)險，若不及時治療也可能會錯失治療時機(jī)，這種情況需綜合患者條件來權(quán)衡利弊。
若患者初始接受了化療，隨后基因檢測結(jié)果顯示為MET14跳突，建議此時開始進(jìn)行靶向治療。因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)明確表明，在一線治療中，與化療相比，針對MET14跳突靶向治療更具優(yōu)勢。目前，在眾多MET-TKI中，無論國產(chǎn)還是進(jìn)口，不僅獲批治療適應(yīng)癥，還已納入醫(yī)保，充分彰顯了其治療優(yōu)勢?？诜┬鸵彩褂帽憬?，可更好地滿足患者需求。但若是特殊情況，如 MET擴(kuò)增、融合或其他突變，MET14跳突靶向藥在這些情況下療效可能并不突出，此時患者需與主管醫(yī)生商討后續(xù)治療措施。例如，在化療基礎(chǔ)上，是否聯(lián)合PD-1抑制劑、抗血管生成藥物，亦或是進(jìn)行放療等，都需與主管醫(yī)生詳細(xì)溝通。
不同的MET變異形式（MET14跳突、擴(kuò)增、融合等），一線治療時如何選擇MET抑制劑？是否需要結(jié)合年齡、合并癥或腦轉(zhuǎn)移等情況調(diào)整方案？
王立峰教授：在非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因突變中，MET基因變異的表現(xiàn)形式相對最為復(fù)雜。目前，常見的 MET 基因變異主要分為三大類：第一類是 MET 外顯子 14 跳躍突變；第二類是 MET 擴(kuò)增，其中又包括原發(fā)擴(kuò)增（患者初診、初治時即存在）和繼發(fā)擴(kuò)增（多見于患者既往使用其他靶向藥物后出現(xiàn)耐藥，再次基因檢測發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)性改變）；第三類是 MET 融合。這三類變異在臨床一線治療策略上存在差異。
對于MET14跳躍突變，各大指南以及醫(yī)保適應(yīng)證均已批準(zhǔn)此類患者一線使用MET-TKI進(jìn)行治療。目前，包括卡馬替尼在內(nèi)，已有五種 MET-TKI納入醫(yī)保，患者可自行選擇。
而對于MET擴(kuò)增（無論原發(fā)還是繼發(fā)）以及MET融合的患者，更多會在后續(xù)治療階段使用MET抑制劑，因為目前一線使用MET抑制劑治療此類擴(kuò)增或融合患者的證據(jù)尚不充分。尤其是繼發(fā)性MET擴(kuò)增，臨床上多采用雙靶聯(lián)合策略。例如，EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)繼發(fā)性MET擴(kuò)增，此時既要使用EGFR靶向藥物，又要使用針對MET擴(kuò)增的靶向藥物；而原發(fā)MET擴(kuò)增，使用單一的MET靶向藥物即可。
關(guān)于一線治療中MET抑制劑的選擇，首先要明確患者M(jìn)ET基因的具體變異類型。其次，需結(jié)合患者臨床特征。當(dāng)患者初診發(fā)現(xiàn)基因變異，尤其是MET14跳躍突變時，若預(yù)期生存期短、疾病進(jìn)展迅速，或者存在腦轉(zhuǎn)移，就需特別考量。例如，對于有腦轉(zhuǎn)移的患者，國內(nèi)現(xiàn)有五種MET TKI，應(yīng)選擇入腦能力強(qiáng)、腦內(nèi)濃度高、能在短期內(nèi)起效的MET靶向藥物。對于高齡、有合并癥、體力狀況較弱的患者，選擇藥物時要著重考慮安全性。因為與EGFR和ALK的TKI相比，MET-TKI的副作用，尤其是水腫方面較為突出，所以需與患者充分溝通，進(jìn)行個體化選擇。對于MET原發(fā)擴(kuò)增和MET融合患者，一線治療更多采用以化療為基礎(chǔ)的方案，如化療聯(lián)合免疫治療，或者聯(lián)合抗血管生成治療等。
患者在初次使用靶向藥物后，多久需評估療效？療效評估時需要做哪些檢查？ CEA等腫瘤標(biāo)志物在患者日常監(jiān)測中起到什么作用？
金時教授：通常情況下，患者服用靶向藥物后，一般在4-8周內(nèi)進(jìn)行療效評估。對于MET14跳突患者，因靶向藥通常療效較好，可在6-8周左右開始評估。依據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，單靶點明確驅(qū)動基因的藥物起效時間中位值約為 1.4 個月，即平均一個半月左右，此時若藥物起效，基本已充分顯現(xiàn)。但對于MET擴(kuò)增患者，部分患者療效可能不明顯，可在4周時進(jìn)行早期療效評估。
療效評估所需檢查項目取決于初始檢查情況。建議患者在初始檢查時，盡可能對肺癌常見轉(zhuǎn)移部位，如肺、肝、骨、腦、腎上腺等進(jìn)行全面檢查。腫瘤是全身性疾病，轉(zhuǎn)移部位難以預(yù)測，曾有患者在大腳趾處出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。完善的基線檢查對后期療效評估極為重要。例如，用藥1個月后進(jìn)行頭部核磁檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，若缺乏基線檢查，就難以判斷該病灶是用藥前就存在且未得到控制而增大，還是用藥后新出現(xiàn)的。
在影像學(xué)檢查方面，頭部核磁（尤其是增強(qiáng)核磁）與CT存在較大差異，增強(qiáng)核磁對腦膜、腦內(nèi)1cm以下的病灶識別能力更強(qiáng)，CT甚至單純的PET-CT都可能出現(xiàn)漏診。因此，應(yīng)在基線檢查時做好全面記錄。首次療效評估時，若基線檢查完整，可直接針對初始有病灶的部位進(jìn)行檢查，減少不必要的檢查。臨床中常見患者存在誤區(qū)，認(rèn)為肺癌只需進(jìn)行胸部CT檢查，或因擔(dān)心CT輻射而選擇超聲檢查。然而，超聲檢查受診斷醫(yī)生水平、設(shè)備以及臟器位置等因素限制，存在一定局限性，且超聲檢查結(jié)果缺乏可對比性，而CT片子可在不同醫(yī)院供醫(yī)生參考印證。一般而言，指南推薦的全面檢查包括頸胸、腹盆的增強(qiáng) CT、頭部增強(qiáng)核磁以及骨掃描或 PET-CT，完成這些檢查后，療效評估會更為準(zhǔn)確。
腫瘤標(biāo)志物方面，單獨查看某一時刻的腫瘤標(biāo)志物數(shù)值意義不大，關(guān)鍵在于觀察其動態(tài)變化，所以建立基線數(shù)據(jù)至關(guān)重要。若缺乏基線值，首次復(fù)查測得數(shù)值如200，無法判斷是升高還是降低?；颊唠m可能看不懂CT影像，但能理解腫瘤標(biāo)志物數(shù)值的變化，因此較為關(guān)注。醫(yī)生也重視腫瘤標(biāo)志物，其數(shù)值變化通常與影像學(xué)檢查結(jié)果有較好的符合度，但并非絕對一致。有時腫瘤標(biāo)志物變化會早于影像學(xué)表現(xiàn)，例如復(fù)查時腫瘤標(biāo)志物數(shù)值持續(xù)下降，隨后在平臺期維持一段時間后又開始上升，這可能提示藥物逐漸出現(xiàn)耐藥，但此時影像學(xué)檢查可能尚未發(fā)現(xiàn)病灶變化，還需一段時間才能檢測到。
此外，采集腫瘤標(biāo)志物樣本時盡量保持空腹，因為部分糖類抗原可能受餐后因素影響。不同醫(yī)院的檢查項目可能略有差異，患者不必因數(shù)值的輕微波動而過度焦慮。若腫瘤標(biāo)志物數(shù)值在正常范圍內(nèi)小幅度波動，屬于正?，F(xiàn)象。部分糖類抗原，如CA125，還可能受胸水等因素影響，不能單純依據(jù)腫瘤標(biāo)志物數(shù)值判斷藥物療效或是否耐藥，需結(jié)合影像學(xué)結(jié)果、患者癥狀等進(jìn)行綜合評估。
患者在服用靶向藥后，初次影像學(xué)檢查顯示病灶未縮小也未增大，是否意味著藥物無效？是否需要更換治療方案？
王立峰教授：這確實是一個臨床常見問題。在疾病治療過程中，患者及家屬往往期望腫瘤越小越好，最好能達(dá)到完全緩解（CR），即腫瘤完全消失，這是最理想狀態(tài)。但實際是，無論何種藥物，能使腫瘤完全消失的情況相對少見，更多會面臨部分有效、穩(wěn)定或無效的狀態(tài)。
如問題中所描述，初次影像學(xué)檢查顯示腫瘤既未增大也未縮小，專業(yè)術(shù)語稱其為疾病控制穩(wěn)定。疾病控制穩(wěn)定也屬于治療有效的一種情況。雖然從腫瘤縮小程度和客觀有效率來看，這類情況不如腫瘤顯著縮小的患者，但至少腫瘤沒有進(jìn)展。一般而言，這種情況下仍可繼續(xù)使用原靶向藥物，無需更換治療方案。
不過，若患者在影像學(xué)復(fù)查時，盡管腫瘤大小未變，但臨床癥狀顯著惡化，此時我個人傾向于在保留原TKI藥物的基礎(chǔ)上，增加聯(lián)合治療方案。在靶向聯(lián)合治療方面，對于MET變異，聯(lián)合抗血管生成治療的相關(guān)證據(jù)相對有限，但聯(lián)合化療是可以考慮的選擇。但需要明確的是，增加聯(lián)合治療的前提是患者出現(xiàn)臨床癥狀的惡化。若臨床癥狀控制穩(wěn)定，同時影像學(xué)提示腫瘤穩(wěn)定，通常建議維持原治療方案不變。
既往研究證實，EGFR-TKI在耐藥后穿插化療，再挑戰(zhàn)靶向藥物部分患者依然有效。MET抑制劑是否可以嘗試“再挑戰(zhàn)”？再次挑戰(zhàn)時有哪些注意事項？
金時教授：目前，從循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)來看，暫時無法列出MET抑制劑方面特別詳細(xì)的相關(guān)數(shù)據(jù)。不過，可以借鑒EGFR-TKI方面的一些數(shù)據(jù)。確實存在這樣的可能性，即部分患者使用MET-TKI 耐藥后，先停藥更換為化療，經(jīng)過一段時間化療后，再使用MET-TKI仍會出現(xiàn)短暫的敏感期。這主要是因為化療和TKI的作用機(jī)制完全不同?；熕幬飳?xì)胞的攻擊相對無差別，它不太受腫瘤內(nèi)部病理類型異質(zhì)性、基因異質(zhì)性等因素的過多限制。經(jīng)過化療對細(xì)胞克隆的新一輪篩選，可能會抑制其他克隆的生長，使得對TKI敏感的克隆再次生長起來，所以存在“再挑戰(zhàn)” 有效的可能性。
然而，是否能成功“再挑戰(zhàn)”還取決于多個因素。首先是化療有效的持續(xù)時間，如果停止MET-TKI后，化療療程非常短，很快就無法繼續(xù)控制病情，那么此時馬上換回MET-TKI，療效可能并不理想。其次，初始耐藥的類型也很關(guān)鍵，是緩慢進(jìn)展的耐藥，還是爆發(fā)式進(jìn)展的耐藥，這都是重要的參考因素。
所以，雖然借鑒EGFR-TKI的情況，在部分患者身上可能會出現(xiàn)MET-TKI“再挑戰(zhàn)”有效的現(xiàn)象，但確實需要進(jìn)行篩選。要綜合考慮患者的腫瘤負(fù)荷、腫瘤分布部位、病情進(jìn)展情況以及耐藥情況等多方面因素，做出合理決策。
界定寡進(jìn)展、局部進(jìn)展、全面進(jìn)展，除了參考病灶數(shù)量，還需要參考哪些指標(biāo)？針對不同的進(jìn)展程度，治療手段有何區(qū)別？
王立峰教授：在使用靶向藥物的患者中，進(jìn)展情況的界定是一個常見且重要的問題，不僅是本次討論的MET抑制劑相關(guān)內(nèi)容，如EGFR、ALK等其他靶向藥物使用時也會涉及。通常，寡進(jìn)展一般定義為1-3個病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而全身其他病灶處于穩(wěn)定或緩解狀態(tài)。例如，患者存在肺、肝、骨轉(zhuǎn)移，若除了肺上有1-2個病灶有進(jìn)展趨勢，其他部位的病灶控制良好，即可界定為寡進(jìn)展；與之相對的廣泛進(jìn)展（全面進(jìn)展），則是指全身多個病灶累及多個器官，均出現(xiàn)進(jìn)展。
除了病灶數(shù)量，界定這些進(jìn)展類型還需參考以下指標(biāo)：
進(jìn)展速度：若患者在使用靶向藥后短期內(nèi)就出現(xiàn)病情快速進(jìn)展，與使用靶向藥較長時間（如一年或更久）后，個別病灶才緩慢增大，這兩種情況的進(jìn)展程度判斷和治療決策會有所不同。短期內(nèi)快速進(jìn)展的患者，可能需要更積極的干預(yù)措施。
患者的癥狀變化：即使病灶數(shù)量和大小變化不明顯，但如果患者出現(xiàn)明顯的癥狀加重，如疼痛加劇、呼吸困難、體力狀態(tài)下降等，也可能提示病情進(jìn)展，需要綜合考慮。
腫瘤標(biāo)志物的變化：腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化可作為參考。若腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，即使影像學(xué)上病灶未明顯增大，也可能暗示腫瘤細(xì)胞活性增強(qiáng)，病情有進(jìn)展趨勢。
基因狀態(tài)的改變：在治療過程中，腫瘤的基因狀態(tài)可能發(fā)生變化，如出現(xiàn)新的耐藥突變等，這對判斷病情進(jìn)展和制定治療方案有重要影響。
針對不同的進(jìn)展程度，治療手段有明顯區(qū)別：
寡進(jìn)展：多數(shù)情況下，治療原則是保持原有的靶向藥不變，同時聯(lián)合局部治療。常用的局部治療手段包括放射治療，對于骨轉(zhuǎn)移病灶，還可采用骨水泥治療；對于肝轉(zhuǎn)移病灶，可進(jìn)行消融治療等。若僅有腦內(nèi)一到兩個病灶控制不佳，可在維持原有MET-TKI不變的基礎(chǔ)上，增加顱內(nèi)病灶的放療。
全面進(jìn)展（廣泛進(jìn)展）：一般需要更換治療方案。首先可考慮再次穿刺明確病理類型，尋找新的靶點。若能找到合適的靶向藥，則進(jìn)行靶向治療；若沒有可針對的靶點，則采取以化療為主的聯(lián)合治療方式，如聯(lián)合免疫治療或抗血管生成治療等。
此外，治療方案的選擇還需考慮患者的意愿和耐受性。有時即便判斷患者已處于全面進(jìn)展，但患者拒絕以化療為基礎(chǔ)的治療方式，此時就需要在保留原有靶向藥的基礎(chǔ)上，盡可能采取其他方法來更好地控制疾病進(jìn)展，這是一個個體化的決策過程。
口腔潰瘍、牙齦出血是否為MET抑制劑副作用？除此之外，還有哪些常見不良反應(yīng)，患者如何護(hù)理應(yīng)對？
金時教授：口腔潰瘍可能是 MET 抑制劑的副作用，牙齦出血一般不能直接認(rèn)定為MET抑制劑的典型副作用，但MET抑制劑可能使原本存在的牙齦問題加重而引發(fā)出血。以下是MET抑制劑除口腔潰瘍、牙齦出血之外的常見不良反應(yīng)及護(hù)理應(yīng)對措施：
胃酸胃脹、反酸噯氣等：MET 抑制劑會引發(fā)食管和胃部不適，出現(xiàn)胃酸、胃脹、反酸、噯氣、惡心、燒心等癥狀，部分患者還可能伴有十二指腸潰瘍、胃潰瘍或淺表性胃炎等情況加重。
腹瀉：是較為常見的胃腸道不良反應(yīng)之一，不同患者腹瀉程度可能有所不同。
心血管系統(tǒng)：可能對心臟產(chǎn)生影響，導(dǎo)致心率變化，如心率過慢，還可能出現(xiàn) QT 間期延長等心電圖異常表現(xiàn)。
肝腎功能影響：可能會悄無聲息地引起肝腎功能指標(biāo)的變化，如肝酶升高、腎功能指標(biāo)異常等，患者可能偶爾僅感覺有惡心等輕微不適。
血液系統(tǒng)：可能出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少以及貧血等情況。
皮膚反應(yīng)：皮疹較為常見，嚴(yán)重時可能出現(xiàn)大皰，伴有瘙癢癥狀，若合并糖尿病等情況，搔抓后容易引發(fā)感染。
口腔問題護(hù)理：飯后使用漱口水或淡鹽水漱口，保持口腔清潔。出現(xiàn)早期小潰瘍時，可使用雙料喉風(fēng)散、西瓜霜等藥物。同時可補(bǔ)充 B 族維生素，促進(jìn)潰瘍愈合。若口腔黏膜炎嚴(yán)重，可使用含麻藥的鹽水漱口緩解疼痛，以營養(yǎng)液等流食為主，用吸管進(jìn)食，減少食物在口腔的咀嚼和停留。
胃腸道問題護(hù)理：避免食用辛辣、油膩、刺激性食物，少食多餐，減輕胃腸道負(fù)擔(dān)。可使用胃黏膜保護(hù)劑、胃動力藥來緩解胃部不適。腹瀉時，可根據(jù)嚴(yán)重程度使用蒙脫石散、易蒙停等止瀉藥物，嚴(yán)重腹瀉時需及時就醫(yī)檢查離子情況并進(jìn)行補(bǔ)液。
心血管問題護(hù)理：可使用血氧夾或電子手表監(jiān)測心率，若發(fā)現(xiàn)心率異常減慢等情況，及時到醫(yī)院做心電圖檢查。
肝腎功能問題護(hù)理：按照醫(yī)生建議定期抽血檢查肝腎功能，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并采取相應(yīng)措施。
血液系統(tǒng)問題護(hù)理：定期檢查血常規(guī)，了解白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白等指標(biāo)情況。若出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板過低，可能需要采取升白、升血小板等治療措施，嚴(yán)重貧血時可能需要輸血治療。
皮膚問題護(hù)理：避免搔抓皮疹，防止感染?？傻狡つw科就診，使用止癢藥膏等藥物進(jìn)行治療，嚴(yán)重時可能需遵醫(yī)囑服用少量激素。
個體化問題答疑
一名MET14跳突患者，服用MET-TKI四個月便出現(xiàn)耐藥進(jìn)展，腫瘤增大。請問，這種情況是否正常？還能否換成其他MET抑制劑？
金時教授：通常情況下，MET14跳突患者服用MET-TKI后四個月就耐藥出現(xiàn)進(jìn)展，相對不太正常，比一般數(shù)據(jù)上的中位無進(jìn)展生存期（PFS）時間要短?？赡艿脑蛉缦拢?/p>
病理類型復(fù)雜：患者的病理類型可能并非單一，如存在肺腺癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，或癌肉瘤合并神經(jīng)內(nèi)分泌成分等情況。如果對藥物敏感的細(xì)胞比例較低，單純使用MET14跳突的TKI，PFS 時間可能就不會太長。
藥物相關(guān)問題：若患者因不良反應(yīng)太大，將藥物劑量一減再減，減到極低劑量，也可能導(dǎo)致耐藥時間更快出現(xiàn)。
伴隨突變情況未知：初始檢測可能僅通過快速PCR試劑盒篩出MET14跳突，未明確具體的跳躍突變位點情況以及是否有其他伴隨突變，這些都可能對療效產(chǎn)生影響。
發(fā)生新的突變或旁路擴(kuò)增：靶內(nèi)可能快速發(fā)生了突變，或者出現(xiàn)了旁路擴(kuò)增，導(dǎo)致對藥物產(chǎn)生耐藥。
其他因素：PD -L1高表達(dá)的患者，可能對TKI的療效也會產(chǎn)生影響，這種情況在一些通路中更為常見。
在這種情況下，不能直接決定是否更換為其他 MET 抑制劑，而是需要先進(jìn)行以下操作來明確原因，再做決策：
再次取病理：若病灶明顯增大，再次取病理有重要價值。一方面可以確定是否混雜了其他對 MET-TKI不敏感的細(xì)胞，在殺死敏感細(xì)胞后，這些細(xì)胞得以快速擴(kuò)增；另一方面，如果病理類型無特殊問題，可以進(jìn)一步指導(dǎo)后續(xù)檢測和治療方案的選擇。
進(jìn)行基因檢測：應(yīng)進(jìn)行NGS檢測，且檢測的基因數(shù)量至少要100多個，以從基因?qū)用娣治鍪欠翊嬖诎袃?nèi)突變、旁路擴(kuò)增或合并共突變等情況，為治療提供依據(jù)。
綜上所述，該患者出現(xiàn)四個月就耐藥進(jìn)展的情況是需要全面分析原因的，在明確原因之前，不建議盲目更換為其他MET抑制劑，而是要通過再次取病理、基因檢測等手段，找準(zhǔn)原因后再制定更合適的治療方案。
如果患者因為藥物減量原因?qū)е录膊∵M(jìn)展，此時如果再將藥物加回正常劑量，是否還會有效？還是按照耐藥進(jìn)展，進(jìn)行更換全身治療方案？
金時教授：如果患者因為藥物減量原因?qū)е录膊∵M(jìn)展，對于是否將藥物加回正常劑量及后續(xù)治療方案的選擇，需要綜合多方面因素來綜合判斷，具體如下：
已過中位PFS時間：若患者服藥時間已遠(yuǎn)超中位無進(jìn)展生存期（PFS），很可能已經(jīng)出現(xiàn)真正的耐藥，即使將藥物加回正常劑量，可能也只能在短期內(nèi)控制腫瘤，維持時間不會太長。例如，在一些臨床實踐中，超過 PFS 時間后增加劑量，腫瘤可能僅被控制一小段時間，之后仍會繼續(xù)進(jìn)展。
減量過快未達(dá)PFS時間：若患者是因為初始對藥物耐受不好，減量過快導(dǎo)致藥物濃度不夠而引起疾病進(jìn)展，在評估后有一定可能通過加回原劑量使藥物重新發(fā)揮作用，控制腫瘤進(jìn)展。
嚴(yán)重且難以控制的不良反應(yīng)：如果患者出現(xiàn)三級甚至四級的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重水腫導(dǎo)致無法正常行走、生活質(zhì)量嚴(yán)重受影響，且經(jīng)過充分的對癥治療后仍無改善，可能無法將藥物加回原劑量。比如有的患者服用 MET 抑制劑后出現(xiàn)整個腿部腫脹、陰囊水腫，嚴(yán)重影響日?；顒樱词共扇×烁鞣N治療措施也不能緩解，這種情況下就難以加回原劑量。
可控制的不良反應(yīng)：若不良反應(yīng)通過一些干預(yù)措施可以得到控制，如 MET 抑制劑引起的低蛋白血癥，通過補(bǔ)充蛋白、調(diào)整飲食、增加營養(yǎng)粉攝入，以及使用利尿劑、壓力泵等治療，能夠使水腫等癥狀得到平衡，那么就有可能將藥物加回原劑量。
如果評估后認(rèn)為患者有可能耐受原劑量，且藥物加回后有再次起效的可能，可以先將藥物加回正常劑量，并密切觀察患者的反應(yīng)和病情變化，通過定期影像學(xué)檢查等評估腫瘤是否得到控制。若判斷患者加回原劑量也難以取得良好效果，或者患者無法耐受原劑量，那么就需要考慮更換全身治療方案，如根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇其他靶向藥物、進(jìn)行化療或免疫治療等，也可考慮參加相關(guān)的臨床試驗，嘗試新的治療方法。
一名MET14跳突患者，已服用卡馬替尼兩年時長，一直效果較好。近期肺上新增一個病灶，原病灶也出現(xiàn)增大，對其中一個大病灶進(jìn)行重新穿刺，顯示MET14跳突合并EGFR擴(kuò)增。請問，下一步有何治療建議或方向？
王立峰教授：對于這名 MET14 跳突合并 EGFR 擴(kuò)增的患者，下一步的治療建議或方向可以從以下幾個方面考慮：
低拷貝數(shù)擴(kuò)增：如果EGFR擴(kuò)增是低拷貝數(shù)，那么阻斷EGFR通路的意義可能不大。這種情況下，不建議優(yōu)先選擇針對EGFR的靶向治療。
高拷貝數(shù)擴(kuò)增：若EGFR是高拷貝數(shù)擴(kuò)增，可以嘗試同時針對 EGFR和MET的雙抗藥物，可能會有較好的療效。
同時，還要參考患者的既往治療情況，如果患者既往沒有接受過以化療為基礎(chǔ)的治療，包括免疫聯(lián)合化療等，可以考慮將治療方案調(diào)整為免疫加化療的模式。這是因為對于MET-TKI耐藥后，化療聯(lián)合免疫治療是一種可行的策略。如果患者已經(jīng)接受過多種治療，在沒有其他更好的治療辦法時，可以考慮換用Ⅱ型的MET抑制劑。不過要注意的是，這僅基于小樣本臨床研究數(shù)據(jù)，療效存在一定不確定性。
其他潛在治療方式，還包括ADC藥物或臨床試驗。未來還有MET的ADC藥物等新的治療手段，但目前可能較難在臨床上獲取，可關(guān)注其研發(fā)和上市進(jìn)展，作為后續(xù)可能的治療選擇。也還可以咨詢專業(yè)醫(yī)生，看是否有適合該患者病情的臨床試驗可供參加，這可能會使患者有機(jī)會獲得新的、更有效的治療方法。
此外，在治療過程中，還需要密切監(jiān)測患者的病情變化、不良反應(yīng)等，根據(jù)實際情況及時調(diào)整治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果和生活質(zhì)量。
一名EGFR突變合并MET擴(kuò)增患者，目前肺部出現(xiàn)真菌感染，正在進(jìn)行抗感染治療，癥狀出現(xiàn)氣喘、低燒。請問，是否需要暫時停止服用靶向藥？
王立峰教授：如果患者確實已經(jīng)明確為真菌感染，且伴有氣喘和低燒，個人建議暫時停止靶向用藥。肺部真菌感染對人體健康存在一定威脅，氣喘、低燒等癥狀表明感染已引發(fā)身體的明顯反應(yīng)。如果不及時控制感染，可能會進(jìn)一步發(fā)展，影響呼吸功能等，嚴(yán)重時甚至危及生命。
在感染存在的情況下，很難區(qū)分當(dāng)前的癥狀是單純由真菌感染引起，還是合并了靶向藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎。因為兩者在影像學(xué)等方面可能有相似表現(xiàn)，繼續(xù)使用靶向藥可能會加重病情或掩蓋間質(zhì)性肺炎的診斷，不利于后續(xù)治療。此外，靶向藥與抗真菌藥物可能存在藥物相互作用，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險或影響藥物療效。
在后續(xù)重啟靶向治療時，要參考以下幾方面：
感染控制標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)感染得到相對控制，表現(xiàn)為臨床癥狀緩解，如氣喘減輕、體溫恢復(fù)正常，且血氧飽和度穩(wěn)定等，可考慮重啟靶向藥。
評估身體狀態(tài)：在準(zhǔn)備重啟靶向藥前，還需要全面評估患者的身體狀況，包括肝腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)，看是否能夠耐受靶向藥的繼續(xù)治療。
密切監(jiān)測：重啟靶向藥后，要密切觀察患者癥狀和體征，關(guān)注是否有不良反應(yīng)再次出現(xiàn)或感染復(fù)發(fā)等情況，同時定期進(jìn)行影像學(xué)檢查等，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并調(diào)整治療方案。
結(jié)束語
在直播結(jié)束之際，金時教授總結(jié)道，希望后續(xù)能有更多的機(jī)會為患者們答疑解惑。衷心祝愿各位患者們治療順利，勇敢與疾病做斗爭，也希望病友之間能夠互相鼓勵，傳遞溫暖，從而激勵更多的患者。
王立峰教授總結(jié)道，希望在肺癌全程管理的路上，能夠與屏幕前的患者、患者家屬、朋友們以及“與癌共舞”論壇一并合作，為患者們提供切實幫助，助力大家在肺癌全程管理的路上走得更遠(yuǎn)、更好。
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