2025年抗精神病藥物有重大進(jìn)展及突破！隨著時代的快速發(fā)展，越來越多人壓力顯著增加，在此基礎(chǔ)下有關(guān)精神健康問題的話題日益突出。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球約10億人受精神健康問題困擾。值得慶幸的是，現(xiàn)在已經(jīng)有多種前景廣闊的治療方法正在研發(fā)的后期階段，這為患有抑郁癥、精神分裂癥、雙向情感障礙等疾病的患者帶來了新的希望。
一、什么是“精神疾病”？
精神疾病不是一個獨立的疾病，而是在生物、心理以及社會環(huán)境因素影響下，引起大腦功能失調(diào)，導(dǎo)致認(rèn)知、情感、意志和行為等精神活動出現(xiàn)不同程度障礙，使患者的社會生活、個人生活能力受到損害，造成主觀痛苦的一種疾病狀態(tài)。
常見的精神疾病包括精神分裂癥、雙相情感障礙、偏執(zhí)性精神障礙、癲癇所致精神障礙、分裂情感性障礙、精神發(fā)育遲緩所致精神障礙，除此之外抑郁癥、強(qiáng)迫癥、阿爾茨海默癥都屬于精神疾病。
二、抗精神病藥物研發(fā)新進(jìn)展
抗精神病藥物是用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙等精神疾病的重要藥物。
典型抗精神病藥物（第一代抗精神病藥物-FGAs）：FGAs的作用機(jī)制是多巴胺D2神經(jīng)受體阻斷。根據(jù)與多巴胺 D2神經(jīng)受體的親和力，F(xiàn)GAs 可分為低效、中效和高效。比如奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等，它們通過減少大腦中多巴胺的活動，來幫助患者減輕幻覺和妄想。
非典型抗精神病藥物（第二代抗精神病藥物-SGAs）：SGAs的作用機(jī)制是阻斷多巴胺D2神經(jīng)受體，同時阻斷血清素5-HT2A神經(jīng)受體。以利培酮、奧氮平、阿立哌唑等藥物為代表，這些藥物對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀都有較好的療效，而且副作用相對較少，現(xiàn)在依舊是精神科的一線用藥。
因篇幅有限，下面我們將主要針對治療精神分裂癥的全球藥物研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行盤點與梳理。
全球在研抗精分新藥研發(fā)進(jìn)度及信息查詢（部分）
精神分裂癥是一種反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性疾病，全球約有2400萬例精神分裂癥患者，即每300人中就有1人患有精神分裂癥（0.32%）。近年來，隨著對毒蕈堿受體、Gly-T1、PDE10A等新靶點的探索，涌現(xiàn)出新一批的抗精神分裂癥新藥。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球精神分裂癥新藥研究火熱，截至目前有超300款新藥在研，其中有200余款創(chuàng)新藥，80余款改良型新藥。
1. KarXT（呫諾美林和曲司氯銨）
KarXT(xanomeline和trospium chloride復(fù)方，商品名：Cobenfy）是一種口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑的組合。這種組合可直接操縱中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能網(wǎng)絡(luò)，并減少外周的膽堿能副作用。KarXT在EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3三項安慰劑對照試驗中，展現(xiàn)了在減少精神分裂癥陽性和陰性癥狀方面的顯著臨床效果。
據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，2024年9月，美國FDA批準(zhǔn)KarXT用于治療成人精神分裂癥，成為靶向膽堿能受體的首個抗精神病藥物，也是數(shù)十年來首個治療精神分裂癥的新機(jī)制藥物。2025年1月，百時美施貴寶/再鼎醫(yī)藥申報的呫諾美林曲司氯銨膠囊上市申請獲得受理。
2. Emraclidine (CVL-231)
Cerevel公司開發(fā)的Emraclidine是一款毒蕈堿乙酰膽堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM），這種作用機(jī)制使得該藥物可以最大限度地減少與泛毒蕈堿激動劑相關(guān)的副作用。
PAMs通過與變構(gòu)結(jié)合位點結(jié)合，增加受體被神經(jīng)遞質(zhì)激活的概率，從而增加單一M4受體的活性，增加受體對乙酰膽堿的反應(yīng)性。Emraclidine可在發(fā)揮抗精神病作用的同時最大限度地減少與其他抗精神病藥相關(guān)的副作用。
摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，艾伯維在2023年12月以87億美元的價格收購Cerevel公司，從而獲得了Emraclidine。在一項1b期研究中，使用emraclidine治療六周時，患者的PANSS總分在統(tǒng)計學(xué)和臨床意義上均有所改善。與安慰劑相比，emraclidine的總體耐受性良好。不過，2024年11月，艾伯維宣布，Emraclidine在兩次針對精神分裂癥患者的II期臨床試驗中失敗。
Emraclidine全球臨床試驗信息查詢（部分）
3. Iclepertin (BI-425809)
Iclepertin是勃林格殷格翰開發(fā)的一種口服甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1（Gly-T1）抑制劑，通過抑制Gly-T1，提高突觸甘氨酸水平，增強(qiáng)NMDA受體信號傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過程。NMDA受體功能低下導(dǎo)致的谷氨酸能途徑異常是精神分裂癥發(fā)病的病理原因之一。
其Ⅱ期臨床試驗（NCT02832037）顯示，與安慰劑相比，Iclepertin 2-25 mg組患者的認(rèn)知功能均較基線改善，其中10 mg和25 mg組患者的認(rèn)知功能改善幅度最大。所有劑量的Iclepertin總體安全性及耐受性都是良好的。
由于療效突出，Iclepertin被FDA授予突破性療法認(rèn)定，并被CDE納入突破性治療品種。但遺憾的是，2025年1月，勃林格殷格翰宣布Iclepertin治療成人精神分裂癥認(rèn)知障礙的III期臨床項目CONNEX未達(dá)主要終點和關(guān)鍵次要終點。該公司已決定立即終止長期拓展試驗CONNEX-X。
4. Luvadaxistat (NBI-1065844)
Luvadaxistat(NBI-1065844) 是黃素酶D-氨基酸氧化酶（DAAO）的選擇性抑制劑。D-絲氨酸是NMDA受體的共激活因子之一，D-絲氨酸濃度升高可間接增加NMDA受體的活性，而抑制DAAO可減少D-絲氨酸代謝，有效改善認(rèn)知。
2020年，Neurocrine以1.2億美元的預(yù)付款從武田獲得了DAAO抑制劑Luvadaxistat和其他研發(fā)項目的許可。一項II期研究對認(rèn)知癥狀的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Luvadaxistat治療12周可顯著改善認(rèn)知癥狀。但在2024年9月，luvadaxistat的二次臨床II期試驗失敗，終決定停止開發(fā)。
Luvadaxistat全球醫(yī)藥交易事件信息查詢
5. MK-8189
MK-8189是默沙東開發(fā)的一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）選擇性抑制劑。PDE10A在人腦紋狀體中大量表達(dá)，而在其他組織中沒有。紋狀體的異常輸出與精神分裂癥陽性癥狀有關(guān)，包括精神病、幻覺和妄想。
一項隨機(jī)概念驗證臨床試驗的初步結(jié)果表明，與安慰劑相比，MK-8189在4周后PANSS總分相對于基線的變化呈改善趨勢。目前，該藥正處于Ⅱb期臨床開發(fā)階段。
6. DB103(pomaglumetad methionil)
DB103是索元生物從禮來公司引入的一款強(qiáng)效mGlu2/3受體 (mGlu2/3R)激動劑 (LY404039) 的甲硫氨酸前體藥物，計劃開發(fā)用于治療精神分裂癥。DB103是針對谷氨酸受體用于治療精神分裂癥的首創(chuàng)新藥，其在治療精神分裂癥臨床Ⅱ期試驗中獲得效果滿意，但在隨后全球臨床三期試驗中未達(dá)預(yù)期療效。但進(jìn)一步對多個臨床試驗回顧性分析發(fā)現(xiàn)，Pomaglumetad對特定亞組病人有明顯療效。目前，DB103在國內(nèi)處于臨床II期試驗階段。
7. NH300231
NH300231腸溶片是恩華藥業(yè)研發(fā)的1類新藥，為新一代非典型抗精神分裂癥藥物。它是一種5-HT2A受體拮抗劑和多巴胺受體調(diào)節(jié)劑，且對5-HT2A受體的拮抗活性明顯高于多巴胺D2受體，同時能夠抑制五羥色胺轉(zhuǎn)運體活性。目前，處于臨床I期試驗階段。
8. LPM787000048馬來酸鹽緩釋片（LY-03020）
LY-03020為綠葉制藥基于新分子實體/新治療實體技術(shù)平臺開發(fā)，為一款痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）和5-羥色胺2C受體（5-HT2CR）雙靶點激動劑，為新一代抗精神病藥物。2024年7月，LY-03020在中國獲批臨床（CXHL2400453），擬用于治療精神分裂癥。同年8月，該產(chǎn)品單次劑量遞增1期臨床研究已經(jīng)登記啟動。
9. TPN672
TPN672是由中國科學(xué)院上海藥物研究所和旺山旺水生物醫(yī)藥共同開發(fā)的一款在研抗精神分裂癥藥物。TPN672對多巴胺受體具有雙向調(diào)節(jié)作用，并同時作用于5-羥色胺受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體，從而起到平衡調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。它在臨床前研究中表現(xiàn)出更好的改善精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能的作用。
TPN672于2017年5月在中國獲批臨床。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，該藥物已經(jīng)完成兩項1期臨床，還有一項評價TPN672片在精神分裂癥患者的1b期臨床研究目前狀態(tài)為主動暫停。
TPN672中國臨床試驗詳細(xì)信息查詢
三、抗精神病藥物的發(fā)展前景與市場趨勢
1. 市場潛力
全球抗精神病藥物市場規(guī)模呈現(xiàn)穩(wěn)步增長態(tài)勢。2023年，全球精神分裂癥藥物市場規(guī)模已攀升至81.8億美元。隨著新藥的不斷推出和市場需求的增加，據(jù)預(yù)測到2032年，市場規(guī)模有望突破129.7億美元。
2. 多靶點藥物研發(fā)
傳統(tǒng)的抗精神病藥物主要作用于單一靶點，如多巴胺受體等。然而，精神分裂癥等CNS疾病涉及多個復(fù)雜的生理和病理過程，單一靶點的藥物往往難以完全滿足臨床需求。因此，多靶點藥物研發(fā)將成為未來抗精神病藥物的重要方向。比如針對D3、5-HT1A等新靶點的藥物將提供更精準(zhǔn)的治療選擇。
3. 精準(zhǔn)醫(yī)療與個性化治療
未來，抗精神病藥物的發(fā)展將更加注重精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化治療。通過基因檢測和生物標(biāo)志物的研究，醫(yī)生可根據(jù)患者的基因特征和病情，為其量身定制最有效的治療方案，提高治療成功率。
4. 拓展適應(yīng)癥與聯(lián)合用藥
藥企將積極探索現(xiàn)有抗精神病藥物在其他精神疾病或非精神疾病領(lǐng)域的潛在適應(yīng)癥，以擴(kuò)大市場應(yīng)用范圍。同時，聯(lián)合用藥方案的研究也將不斷深入，為復(fù)雜的精神疾病提供更全面的治療手段。
抗精神病藥物的研發(fā)和應(yīng)用是治療精神分裂癥等CNS疾病的重要手段。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床需求的增加，抗精神病藥物領(lǐng)域取得了諸多令人振奮的新進(jìn)展。未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療、個性化治療、多靶點藥物研發(fā)等的發(fā)展和應(yīng)用，抗精神病藥物領(lǐng)域?qū)⒂瓉砀訌V闊的發(fā)展空間。
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