引言：臨床終點的“黃金標準”正在松動
目前，已有多個腫瘤領(lǐng)域的臨床終點被用于尋求監(jiān)管部門的批準，包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀響應率（ORR）。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期（CR）和緩解持續(xù)時間（DoR）一起，這些都屬于傳統(tǒng)上用于腫瘤臨床試驗的終點，并且被認為具有確定的價值。
基于OS獲益批準的產(chǎn)品包括用于結(jié)直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS獲益批準的治療方法包括治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質(zhì)瘤的ripretinib；基于ORR批準的包括sacituzumab治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細胞肺癌。
近年來，隨著科學技術(shù)的進步，新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進步，這使得它們傾向使用更多演化的替代終點，以支持傳統(tǒng)的和加速的腫瘤藥物批準。對2016年至2020年間結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗的傳統(tǒng)終點和替代終點的分析表明，最常見的替代主要終點是病理完全應答（pCR）、復發(fā)率（RR）、無病生存期（DFS），實體瘤的無事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多發(fā)性骨髓瘤的微小殘留病灶（MRD）。兩個最廣泛使用的替代終點，DCR和RR，多用于轉(zhuǎn)移性疾病的一二線治療，而pCR和DFS是輔助/新輔助研究中最常用的主要終點。
一、腫瘤學替代終點的趨勢
在監(jiān)管機構(gòu)批準的最常用終點中，那些包含生存期的終點是證明臨床益處的金標準。然而，生存期分析需要大量的樣本，并且可能需要數(shù)年的長期隨訪來測量中位總生存期，有效的進展后治療也可能會混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領(lǐng)域臨床上使用替代終點的主要動機。基于流行病學、治療學、病理生理學或其他科學證據(jù)，替代終點有望預測臨床益處。此外，替代終點的使用已廣泛應用于臨床試驗。1992年至2019年間，美國FDA為132種基于替代終點的藥物頒發(fā)了194種獨特的腫瘤藥物授權(quán)。
使用替代終點的類似趨勢也出現(xiàn)在歐盟市場授權(quán)機構(gòu)（MAAs）中。臨床試驗中最常報告的（主要或次要）終點是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在所有應用中，OS、PFS和ORR分別構(gòu)成MAA的主要終點的34%、49%和22%和次要終點的60%、44%和66%。值得注意的是，OS累計作為所有腫瘤適應癥的主要終點顯著下降（平均下降近13%），同時OS作為次要終點的比率增加，這對于血液學適應癥尤其明顯。
然而，盡管不斷發(fā)展的臨床終點已被用于監(jiān)管部門的批準，但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點的批準，但HTA的評估表明，支付方對此類替代終點的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數(shù)據(jù)作為主要終點，而OS和EFS數(shù)據(jù)不成熟（臨床試驗中未達到有效期）時，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）一致決定推遲FDA對這些適應癥中pembrolizumab的批準。
二、腫瘤學替代終點的評價
在進行中的臨床試驗中確定了25個正在演變的終點，作為II期和III期的主要終點。 病理完全緩解率、復發(fā)率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗中最常見的主要替代終點。 微小殘留病灶是多發(fā)性骨髓瘤最常見的演變主要終點。
此外，在51個腫瘤適應癥的II期和III期試驗中，33個替代終點被確定為次要終點。疾病控制率、響應時間、無病生存期、復發(fā)率和病理完全響應是2016年至2020年臨床試驗中最常見的次要終點。微小殘留病灶也是多發(fā)性骨髓瘤最常見的次要終點。
在2016年至2020年期間，有17個替代終點在超過5%的特定適應癥的臨床試驗中被選為主要終點或次要終點。疾病控制率和復發(fā)率被分別用于25個和23個適應癥的臨床試驗終點。
其中前9個替代終點，2016年至2020年臨床試驗中的年發(fā)生率如下圖。相比于2016年，最小殘留?。?55%）、無病生存期（78%）、病理完全應答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年臨床試驗中的年使用量增加最多。
病理完全響應和無病生存期是輔助/新輔助治療中最常用的替代終點，作為主要和次要終點。
在晚期癌癥的臨床試驗中，疾病控制率、復發(fā)率和響應時間是最常用的主要和次要終點。
DFS被認為是輔助/新輔助治療中預后良好（總生存期>18個月）以及生存數(shù)據(jù)不成熟時的合適療效替代終點。pCR是另一個演化中的終點，適用于術(shù)前輔助/新輔助治療或化療，而對于具有轉(zhuǎn)移指征和良好預后的治療，DCR可能是PFS和不成熟OS數(shù)據(jù)的合適支持替代終點。
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三、替代終點“速度VS確定性”之辯
替代終點是腫瘤免疫時代的一把 “ 雙刃劍 ” 。它加速了救命藥的誕生，但也需警惕 “ 虛假希望 ” 的風險。
1.速度優(yōu)勢的局限性與風險
替代終點（如PFS、ORR）雖可縮短藥物研發(fā)周期（平均節(jié)省約11個月），但約86%的藥物上市后未能證實明顯延長生存期（OS），導致審批速度的提升以犧牲臨床確定性為代價。 研究表明，平均而言，患者更傾向于等待更長時間（16-22個月）以獲取高確定性證據(jù)，而非接受基于替代終點的快速批準。這與當前監(jiān)管（如FDA）優(yōu)先速度和市場準入的策略存在沖突。
2.回歸OS導向的臨床試驗設(shè)計
若監(jiān)管機構(gòu)優(yōu)先患者核心結(jié)局（如OS），需轉(zhuǎn)向高風險、晚期患者群體的隨機試驗（預后差→事件率高→OS數(shù)據(jù)更快生成），同時減少在早期低風險人群中測試新療法。通過對重癥患者進行初步試驗（更快獲取高質(zhì)量證據(jù)），后續(xù)擴展至更廣泛人群，可能同時兼顧速度與確定性。
3.替代終點的未來角色調(diào)整
替代終點可能繼續(xù)用于預后極差、亟需快速治療的晚期患者（如多發(fā)性骨髓瘤高危亞群或晚期肺癌），但不適用于預后較好的早期疾病。替代終點需持續(xù)驗證其與OS的關(guān)聯(lián)性，并結(jié)合現(xiàn)實世界證據(jù)彌補不確定性。此外，微小殘留病灶（MRD）、病理完全緩解率（pCR）等可能成為特定適應癥（如血液腫瘤或輔助治療）的補充性終點。
替代終點的未來將取決于多維度平衡——短期利益（快速藥物可及性）與長期風險（證據(jù)不確定性）、藥企創(chuàng)新動力與公共健康責任、患者個體偏好與群體受益。若監(jiān)管收緊替代終點，藥企可能精簡管線，聚焦真正突破性療法，淘汰邊際效益藥物，從而減少總批準數(shù)但提升質(zhì)量。此外，支付方對替代終點的質(zhì)疑可能導致加速審批藥物難以通過成本效益評估，倒逼藥企優(yōu)化臨床設(shè)計。
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結(jié)語：回歸醫(yī)療本質(zhì)的終極拷問
當可靠的驗證研究表明特定替代終點的變化可以預測生存結(jié)果的變化時，這個替代終點是最有用的。隨著這些替代終點的不斷發(fā)展，正確的設(shè)計和應用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。
在腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗中，這些不斷發(fā)展的替代終點應該持續(xù)監(jiān)測，進一步的試驗和研究需要顯示替代終點和長期生存期之間的明確聯(lián)系，以便使各方都能接受。業(yè)界、監(jiān)管者和支付方都需要繼續(xù)思考如何在正確的時間為正確的患者提供最佳的服務，從新的角度看待這些替代終點可以讓所有利益相關(guān)者有效地評估藥物的益處，同時確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。
參考資料：
1. Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA
2. Surrogate end points in oncology: the speed-uncertainty trade-off from the patients' perspective. Nat Rev Clin Oncol.2025 Mar 24
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