免疫治療讓部分癌癥患者重獲新生，但為什么超過半數(shù)的患者毫無反應(yīng)？最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞竟利用一種名為SLC13A3的“分子運(yùn)輸車”，偷運(yùn)巨噬細(xì)胞分泌的代謝物衣康酸，穿上“反鐵死亡鎧甲”，成功逃避免疫追殺！這項(xiàng)發(fā)表于Cancer Cell的重磅研究題為Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowin的研究，不僅解開耐藥謎題，還找到逆轉(zhuǎn)耐藥的關(guān)鍵鑰匙！
一、研究背景
溶質(zhì)載體家族（SLC）負(fù)責(zé)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，包括氨基酸、核苷酸和藥物等。如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如SLC7A11和SLC43A2）。SLC13A3被認(rèn)為是一種二羧酸鹽和三羧酸鹽代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體。衣康酸來源于TCA循環(huán)并由烏頭酸脫羧酶1（ACOD1）催化的代謝物，ACOD1催化順式烏頭酸轉(zhuǎn)化為衣康酸。
二、圖文摘要。完全符合表達(dá)有差異，差異影響表型，分子機(jī)制，臨床意義和引藥入疾的思路。非常值得學(xué)習(xí)和借鑒！
三、研究結(jié)果
1、腫瘤SLC13A3表達(dá)與ICB療效和患者生存率相關(guān)（表達(dá)有差異，差異影響表型）
研究團(tuán)隊(duì)從臨床數(shù)據(jù)入手，分析3個(gè)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的癌癥隊(duì)列（轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肝細(xì)胞癌等），發(fā)現(xiàn)SLC13A3高表達(dá)的腫瘤患者總生存期更短，且對(duì)治療反應(yīng)更差。單細(xì)胞測(cè)序顯示SLC13A3在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤惡性細(xì)胞中高表達(dá)，免疫組化結(jié)果也證實(shí)其在多種腫瘤（如黑色素瘤、胰腺癌）中異常活躍，而在正常組織中幾乎不表達(dá)。
2、SLC13A3降低腫瘤免疫原性 (確認(rèn)表型)
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明SLC13A3敲除后，小鼠腫瘤負(fù)荷明顯降低，并且增強(qiáng)了CD8+T/CD4+T細(xì)胞的活性。但在NSG小鼠（缺乏功能性T/B/NK細(xì)胞）中，SLC13A3敲除的B16-F10腫瘤生長(zhǎng)與野生型無顯著差異，提升SLC13A3缺失通過激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（IFNγ和TNFα分泌增加），增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而抑制生長(zhǎng)。
3、SLC13A3輸入衣康酸保護(hù)腫瘤免受鐵死亡（機(jī)制探究）
GSEA富集分析顯示，在SLC13A3敲除后，NRF2信號(hào)通路和鐵死亡相關(guān)等通路顯著富集。且SLC13A3野生型對(duì)鐵死亡抵抗明顯，鐵死亡抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)SLC13A3敲除后帶來的腫瘤低負(fù)荷。衣康酸能夠促進(jìn)SLC13A3過表達(dá)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的抵抗，通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過SLC13A3高效攝入衣康酸，敲除該基因后運(yùn)輸能力驟降，細(xì)胞輸入衣康酸后顯著抵抗鐵死亡。
4、衣康酸激活NRF2-SLC7A11軸促進(jìn)腫瘤抵抗鐵死亡（分子機(jī)制）
4-辛基衣康酸（OI）是一種可透過細(xì)胞的衣康酸衍生物，發(fā)現(xiàn)OI處理后，GSEA分析顯著富集NRF2信號(hào)通路，且SLC7A11表達(dá)上調(diào)。衣康酸激活了抗氧化主控因子NRF2，其下游靶基因SLC7A11（關(guān)鍵胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）表達(dá)激增，細(xì)胞攝取胱氨酸能力增強(qiáng)，促進(jìn)了谷胱甘肽合成，中和脂質(zhì)過氧化物進(jìn)而抵抗鐵死亡。
5、衣康酸通過誘導(dǎo)鐵死亡抵抗促進(jìn)腫瘤進(jìn)展
通過敲除Acod1基因 （衣康酸合成關(guān)鍵酶），衣康酸減少，腫瘤負(fù)荷降低，脂質(zhì)ROS水平升高，鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)了Acod1敲除帶來的這一現(xiàn)象。且發(fā)現(xiàn)TAM高表達(dá)Acod1，當(dāng)特異性敲除巨噬細(xì)胞的Acod1基因時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)同樣被抑制。將巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基作用于腫瘤細(xì)胞，僅當(dāng)SLC13A3存在時(shí)，才能誘導(dǎo)鐵死亡抵抗。提示腫瘤細(xì)胞攝取TAM來源的衣康酸從而抵抗鐵死亡。
6、SLC13A3抑制劑治療ICB耐藥腫瘤并增強(qiáng)腫瘤鐵死亡敏感性（引藥入疾）
研究團(tuán)隊(duì)通過分子對(duì)接篩選出小分子抑制劑SLC13A3i ，其能阻斷衣康酸運(yùn)輸效率達(dá)80%，逆轉(zhuǎn)腫瘤鐵死亡抗性，與PD-L1單抗聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)腫瘤免疫。
四、總結(jié)：該研究從多個(gè)臨床ICB隊(duì)列療效發(fā)現(xiàn)免疫代謝檢查點(diǎn)SLC13A3是衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，并發(fā)現(xiàn)SLC13A3小分子抑制劑，提供了潛在治療藥物方案。但是只評(píng)估了巨噬細(xì)胞的Acod1（合成），未探究巨噬細(xì)胞中SLC13A3的作用（轉(zhuǎn)運(yùn)）。腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞均可分泌大量代謝產(chǎn)物，從而促進(jìn)/抑制腫瘤細(xì)胞惡性進(jìn)展。溶質(zhì)載體超家族SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體不局限于腫瘤細(xì)胞，可以探索其在多種類型細(xì)胞中的功能。
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