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調節(jié)性T細胞（Regulatory T cells，Tregs）是CD4+ T細胞的一個重要分支，可通過抑制免疫功能參與維持自身免疫耐受，防止自身免疫疾病，也參與腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視。FoxP3是調節(jié)性T細胞的關鍵轉錄因子，在調節(jié)性T細胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用，FoxP3基因突變會引發(fā)一系列自身免疫疾病。

2025年4月2日，來自哈佛醫(yī)學院和霍華德·休斯醫(yī)學研究所的Sun Hur團隊聯(lián)合Taekjip Ha團隊（由冷方偉和Raquel Merino擔任第一作者）在Molecular Cell上發(fā)表了文章Ultrastable and Versatile FoxP3 Ensembles on Microsatellites，從分子層面揭示了FoxP3轉錄調控機制的多樣性和復雜性，對于理解FoxP3如何在不同環(huán)境中發(fā)揮基因調控功能具有重要意義【1】。

Sun Hur團隊2022年發(fā)表于Immunity的研究【2】（詳見Bioart報道：）報道FoxP3的功能構象為頭對頭（Head-to-Head）二聚體，而非以往普遍認為的交換二聚體（swap-dimer）。FoxP3通過其獨特的頭對頭二聚體結構識別大于18bp的長DNA序列（Canonical FKHM為7bp），大大增加了其識別序列的特異性?；谶@一發(fā)現，該團隊2023年發(fā)表于Nature的工作【3】（詳見Bioart報道：）進一步挖掘其廣泛的生理結合位點，發(fā)現FoxP3優(yōu)先識別TnG微衛(wèi)星DNA序列（TnG microsatellites），通過形成獨特的梯子狀結構橋接兩個DNA分子介導增強子-啟動子環(huán)化（Enhancer-promoter loop, EPL），以協(xié)調Tregs基因調控網絡。

TnG微衛(wèi)星DNA包含多種短串聯(lián)重復序列，如TTG、TTTG和TTTTG，并在基因組中的分布存在顯著差異。該Molecular Cell文章進一步系統(tǒng)揭示了FoxP3如何通過截然不同的分子機制識別不同類型的TnG微衛(wèi)星DNA。研究發(fā)現，當FoxP3識別TTTTG微衛(wèi)星DNA時，形成獨特的三叉戟狀結構橋接三個DNA分子；而在識別TTG微衛(wèi)星DNA時，則采用穩(wěn)定的圓柱體狀結構，橋接四個DNA分子。這一發(fā)現表明，FoxP3不僅能夠橋接兩個DNA分子，還能同時橋接多個基因位點以重塑染色質的三維結構，拓展了我們對FoxP3在基因調控中功能的認識。

進一步分析FoxP3介導的多種DNA橋接方式后，研究人員發(fā)現，FoxP3特有的RBR結構域具有高度的柔韌性，使其能夠靈活適應不同的蛋白質組裝方式，從而作用于多種不同的基因位點。此外，研究利用單分子熒光共振能量轉移實驗（single-molecule FRET, smFRET），探討了溶液環(huán)境下FoxP3橋接多個DNA分子的穩(wěn)定性。結果顯示，即便在較低濃度下，FoxP3也能有效誘導高度穩(wěn)定的DNA橋接，同時進一步驗證了其穩(wěn)定橋接多個DNA分子的能力。研究還發(fā)現，核小體介導的局部DNA彎曲可顯著促進FoxP3介導的DNA橋接，這一發(fā)現揭示了核小體在FoxP3調控染色質三維結構中的重要作用，為進一步理解FoxP3基因調控功能提供了新的視角。

綜上，這項研究從分子層面系統(tǒng)揭示了FoxP3轉錄調控機制的多樣性與復雜性，為理解FoxP3如何在不同環(huán)境下執(zhí)行基因調控功能提供了重要依據。FoxP3在核小體的協(xié)助下橋接多個基因位點的能力揭示了其在重塑染色質三維結構方面的全新功能。該研究團隊的一系列工作完整展現了FoxP3作為調節(jié)性T細胞關鍵轉錄因子，如何通過特有的適應性蛋白質組裝機制識別不同基因位點以調控基因表達，進而影響調節(jié)性T細胞的發(fā)育和功能，這一機制或可推廣至其他轉錄因子。

哈佛醫(yī)學院的冷方偉博士和Raquel Merino為本文的共同第一作者，Sun Hur教授和Taekjip Ha教授為通訊作者。Sun Hur團隊的王曦博士和張文翔博士也為研究做出貢獻。

冷方偉博士已加入首都醫(yī)學科學創(chuàng)新中心，實驗室將圍繞蛋白質互作、染色質三維結構及表觀遺傳修飾等方面系統(tǒng)研究調節(jié)性T細胞的工作機制。詳見https://www.cimrbj.ac.cn/channel/1896742745033281536.html。歡迎感興趣的研究生和博士后加入。

簡歷投遞（有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00198-4

制版人：十一

參考文獻

1. Leng F*, Merino R*, Wang X, Zhang W, Ha T, Hur S. Ultrastable and Versatile FoxP3 Ensembles on Microsatellites

Molecular cell

2. Zhang W*, Leng F*, Wang X, Ramirez R, Park J, Benoist C, Hur S. FoxP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization.Nature, 2023. Doi: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06793-z

3. Leng F*, Zhang W*, Ramirez RN, Leon J, Zhong Y, Hou L, Yuki K, van der Veeken J, Rudensky AY, Benoist C, Hur S. The transcription factor FoxP3 can fold into two dimerization states with divergent implications for regulatory T cell function and immune homeostasis.