近日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團隊與合作者在Nature Communications上同期發(fā)表兩篇研究性論文。兩項研究分別聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及針對猴痘病毒關(guān)鍵抗原的雙靶向中和抗體研發(fā)。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“體液免疫+細胞免疫”協(xié)同激活機制，可望大幅提升猴痘疫苗保護力；而雙靶向中和抗體的發(fā)現(xiàn)則為猴痘治療預(yù)防提供了新的候選藥物。以上工作不僅為猴痘的疫苗及抗體藥物研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)，也為猴痘疫情防控提供了全面解決方案。
一、抗猴痘病毒mRNA疫苗：雙重免疫協(xié)同實現(xiàn)完全保護
2025年3月26日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團隊與合作者在Nature Communications發(fā)表An mRNA vaccine against Monkeypox virus inhibits infection by co-activation of humoral and cellular immune responses(一種針對猴痘病毒的mRNA疫苗可通過協(xié)同激活體液和細胞免疫反應(yīng)抑制感染) 的研究成果。該研究基于mRNA疫苗技術(shù)，對猴痘病毒的細胞外包膜病毒 (EVs) 和細胞內(nèi)成熟病毒 (MVs) 表面蛋白進行了系統(tǒng)篩選，最終確定了12種關(guān)鍵抗原，并通過不同組合 (Mix-4、Mix-8、Mix-12) 評估其免疫保護效力。結(jié)果表明，Mix-12能夠誘導(dǎo)最強的免疫保護，抗原多樣化可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生多樣性強效中和抗體，對于提升疫苗免疫保護效果起到關(guān)鍵作用(圖1)。
此外，研究團隊創(chuàng)新性地采用基于T細胞表位富集的抗原設(shè)計策略，分析猴痘病毒的全基因組序列，設(shè)計了T細胞抗原MPX-EPs，并證實該抗原可單獨誘導(dǎo)T細胞免疫保護。進一步的實驗顯示，聯(lián)合接種Mix-12與MPX-EPs可實現(xiàn)完全保護，阻斷MPXV感染(圖1)。這一研究證明了mRNA疫苗在猴痘防控中的巨大潛力，強調(diào)了協(xié)同激活體液免疫與細胞免疫對于疫苗保護效果提升的關(guān)鍵作用，為未來mRNA疫苗的優(yōu)化設(shè)計提供了新思路。
圖1. 協(xié)同激活體液免疫與細胞免疫猴痘mRNA疫苗設(shè)計示意圖
該研究由清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、深圳灣實驗室、軍事醫(yī)學(xué)研究院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位共同完成。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授、清華大學(xué)化學(xué)系喻國燦副教授、長春獸醫(yī)研究所田明堯副研究員、軍事醫(yī)學(xué)研究院趙光宇研究員、深圳灣實驗室太萬博研究員為共同通訊作者。深圳灣實驗室太萬博研究員、深圳灣實驗室聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生田崇瑜、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后施繪程博士、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后柴本杰博士、清華大學(xué)化學(xué)系博士后于馨洋博士、長春獸醫(yī)研究所莊忻雨助理研究員為該論文并列第一作者。深圳灣實驗室劉洋研究員、劉建英研究員提供重要支持。
二、針對猴痘病毒關(guān)鍵抗原的雙靶向中和抗體：高效阻斷猴痘病毒感染
2025年4月1日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團隊與合作者在Nature Communications發(fā)表Generation and characterization of neutralizing antibodies against M1R and B6R proteins of monkeypox virus(靶向M1R和B6R蛋白的猴痘病毒中和抗體的制備與表征) 的研究成果。該研究針對猴痘病毒的細胞內(nèi)成熟病毒 (MVs) 表面蛋白M1R和細胞外包膜病毒 (EVs) 表面蛋白B6R，篩選并鑒定了兩種高效中和抗體A138 (靶向M1R) 和B026 (靶向B6R) (圖2)。
實驗結(jié)果顯示，這兩種抗體均表現(xiàn)出納摩爾級 (nM) 的高親和力和強效中和活性。研究團隊進一步利用X射線晶體學(xué)解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138與M1R的結(jié)合機制，并發(fā)現(xiàn)了A129抗體靶向的新M1R表位。在小鼠實驗中，A138和B026的聯(lián)合使用可將肺部和脾臟的病毒載量降至檢測限以下，顯著提升保護效果。這一研究提出了“雙靶向策略”，即同時針對MVs和EVs兩種重要病毒顆粒，有效阻斷猴痘病毒的入侵與感染，為猴痘的抗體治療預(yù)防提供了全新的候選抗體藥物(圖2)。
圖2. 針對M1R和B6R中和抗體的發(fā)現(xiàn)及評價示意圖
該研究由清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、深圳灣實驗室、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)研究院等單位共同完成。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所葛紀(jì)彎助理教授為共同通訊作者。深圳灣實驗室曲園園助理研究員、深圳灣實驗室太萬博研究員、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生麻恩浩、長春獸醫(yī)研究所蔣琦煒助理研究員為該論文并列第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授、深圳灣實驗室劉洋研究員、劉建英研究員提供重要支持。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58328-x
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58180-z
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