日韩av人妻有码一区,成人xxx视频在线播放,美女视频黄a视频专区一,大桥未久av片-88av,国产一区二区在线网址

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全球腫瘤相關性死亡的第三大原因，5年生存率僅18%及切除后的高復發(fā)率（5年高達70%）是HCC治療的難點【1】。近年來，以免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint blockade, ICB）為代表的免疫療法革新了癌癥治療格局，但在HCC中卻收效甚微【2】。腫瘤免疫微環(huán)境是影響ICB療效的直接因素，深入解析HCC免疫微環(huán)境，對于提高HCC免疫治療療效具有重要意義。近期，三級淋巴結構（Tertiary lymphoid structure,TLS）作為腫瘤中的免疫反應中心備受關注。TLS是后天形成于非淋巴器官中的異位淋巴組織，主要由T細胞、B細胞等多種免疫和基質細胞組成【3】。TLS根據(jù)生發(fā)中心結構的有無分為成熟和不成熟兩種狀態(tài)。成熟TLS已被報道與多種實體瘤患者的預后改善及ICB應答增強有關，但不成熟TLS對腫瘤的作用及臨床意義尚存在爭議，提示不成熟TLS可能存在未被識別的分子亞型【4-6】。此外，腫瘤中調控TLS成熟的關鍵因素仍不明確。系統(tǒng)解析HCC中TLS的免疫細胞共定位模式及細胞-微環(huán)境間互作機制，有望揭示TLS潛在的功能亞群并闡明TLS成熟的調控機制，為提高免疫治療療效、開發(fā)新的聯(lián)合治療策略提供思路。

2025年4月3日，中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊、華大生命科學研究院劉石平教授團隊與中山大學中山醫(yī)學院唐忠輝教授團隊合作在Cancer Cell雜志在線發(fā)表了題為Spatial transcriptomics reveals tryptophan metabolism restricting maturation of intratumoral tertiary lymphoid structures的研究論文。該研究利用華大自主研發(fā)的高分辨率時空組學技術（Stereo-seq）描繪了HCC中TLS的全景發(fā)育圖譜，首次提出了不成熟TLS的全新分子亞型，并揭示了不同亞型在調控抗腫瘤免疫及免疫治療反應中的獨特特征；研究也闡明了色氨酸代謝在TLS成熟過程中的關鍵調控作用，為HCC治療反應預測和新型免疫聯(lián)合治療方案的開發(fā)提供了新思路。

研究中，作者納入了29例HCC患者的46個Stereo-seq樣本?；谝惶准勺詣踊b定流程，并結合病理圖像信息、TLS相關基因特征、基因空間共表達模式及免疫細胞簇的空間聚類方法，原位鑒定出937個TLS。進一步精準注釋出TLS內的31種細胞亞群，證實不同TLS在基因空間表達模式以及免疫和基質細胞亞群的組成、排列和共定位上具有高度異質性。

為了解析TLS不同的發(fā)育成熟階段及潛在的分子亞型，研究團隊構建了一個基于成熟TLS發(fā)育軌跡的全新分類模型，首次將不成熟TLS再分為趨向成熟型TLS（Conforming TLS）（具有潛在發(fā)育成熟傾向）和偏離成熟型TLS（Deviating TLS）（缺少發(fā)育成熟傾向）兩種亞型。趨向成熟型TLS具有與成熟TLS相似的抗腫瘤免疫，并且其抗腫瘤效應在免疫治療后增強，而偏離成熟型TLS則缺乏這些特征及變化。團隊進一步利用機器學習技術在bulk轉錄組測序數(shù)據(jù)中對不成熟TLS亞型實現(xiàn)精準分型，發(fā)現(xiàn)瘤內存在成熟TLS或富集趨向成熟型TLS均與HCC患者預后改善及ICB療效提高密切相關。

最后，研究團隊聚焦于HCC中TLS成熟的調控機制，發(fā)現(xiàn)偏離成熟型TLS內的B細胞及分布在偏離成熟型TLS周圍的腫瘤細胞均具有色氨酸代謝活躍的表型，且以色氨酸代謝關鍵限速酶TDO2的上調最為顯著。進一步通過體內外實驗證實高色氨酸代謝的腫瘤細胞通過限制B/T細胞的增殖、激活及分化來抑制TLS成熟；而靶向腫瘤色氨酸代謝可促進TLS成熟并抑制腫瘤進展及提高抗PD-1療效。

綜上所述，這項研究描繪了HCC中TLS的單細胞精度的全景發(fā)育圖譜，首次將不成熟TLS細分為趨向成熟型TLS和偏離成熟型TLS，并探討了其和HCC患者預后及ICB療效的關聯(lián)；同時明確了高色氨酸代謝的腫瘤細胞可以抑制TLS成熟；靶向肝癌細胞色氨酸代謝是促進TLS成熟進而抑制腫瘤進展及提高抗PD-1療效的有效手段。為HCC及其他癌癥的治療反應預測和新型聯(lián)合免疫治療方案的開發(fā)提供新思路。

中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授、精準醫(yī)學研究院彭穗教授，華大生命科學研究院劉石平教授和中山大學中山醫(yī)學院唐忠輝教授為該論文的共同通訊作者。中山大學中山醫(yī)學院唐忠輝教授，華大生命科學研究院主任科學家白寅琪博士、副研究員方琦博士，中山大學中山醫(yī)學院博士后袁雨辰，中山大學附屬第一醫(yī)院在讀博士生曾千文和陳淑玲副主任醫(yī)師為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.011

制版人：十一

參考文獻

1. Vogel, A., Meyer, T., Sapisochin, G., Salem, R., and Saborowski, A. (2022). Hepatocellular carcinoma.Lancet400, 1345-1362.

2. Yang, X., Yang, C., Zhang, S., Geng, H., Zhu, A.X., Bernards, R., Qin, W., Fan, J., Wang, C., and Gao, Q. (2024). Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 42, 180-197.

3. Teillaud, J.L., Houel, A., Panouillot, M., Riffard, C., and Dieu-Nosjean, M.C. (2024). Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity.Nat. Rev. Cancer24, 629-646.

4. Vanhersecke, L., Brunet, M., Guegan, J.P., Rey, C., Bougouin, A., Cousin, S., Moulec, S.L., Besse, B., Loriot, Y., Larroquette, M., et al. (2021). Mature tertiary lymphoid structures predict immune checkpoint inhibitor efficacy in solid tumors independently of PD-L1 expression. Nat. Cancer 2, 794-802.

5. Bruno, T.C. (2020). New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment.Nature577, 474-476.

6. Meylan, M., Petitprez, F., Lacroix, L., Di Tommaso, L., Roncalli, M., Bougouin, A., Laurent, A., Amaddeo, G., Sommacale, D., Regnault, H., et al. (2020). Early Hepatic Lesions Display Immature Tertiary Lymphoid Structures and Show Elevated Expression of Immune Inhibitory and Immunosuppressive Molecules.Clin Cancer Res26, 4381-4389.

制版人：十一

參考文獻

學術合作組織

（*排名不分先后）