撰文 | Qi
蛋白纏結(jié)的積累。然而，僅靠Aβ和tau無(wú)法完全解釋認(rèn)知衰退的異質(zhì)性，這是由于約60-80%的認(rèn)知損害變異仍缺乏明確的生物標(biāo)志物，阻礙了精準(zhǔn)診斷和治療策略的開(kāi)發(fā)。
目前，基于 近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine雜志上發(fā)表了一篇題為A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease的文章，他們通過(guò)對(duì)6個(gè)隊(duì)列的3397例CSF樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)YWHAG:NPTX2比率可獨(dú)立于Aβ和tau解釋36%的認(rèn)知損害變異，該比率在正常衰老中逐漸升高，并在癥狀出現(xiàn)前20年即可預(yù)測(cè)家族性AD。此外，他們還證明基于血漿的替代標(biāo)志物與CSF結(jié)果高度一致，這為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)AD鋪平了道路。 該團(tuán)隊(duì)整合了6個(gè)國(guó)際隊(duì)列（包括散發(fā)性AD和家族性AD患者），通過(guò)SomaScan平臺(tái)對(duì)7289種CSF蛋白進(jìn)行檢測(cè)。為排除Aβ/tau的干擾，他們采用機(jī)器學(xué)習(xí)校正模型，發(fā)現(xiàn)突觸相關(guān)蛋白是認(rèn)知損害的最強(qiáng)關(guān)聯(lián)因子，且上調(diào)的YWHAG與下調(diào)的NPTX2形成顯著對(duì)比。通過(guò)LASSO回歸和遞歸特征消除（RFE），他們發(fā)現(xiàn)在Aβ+/tau+人群中，YWHAG:NPTX2比率比pTau181/Aβ42多解釋27%的認(rèn)知變異，且與tau PET相比，其預(yù)測(cè)能力額外提升11%，因此，在214個(gè)突觸蛋白中，他們將YWHAG:NPTX2比率作為最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。縱向分析顯示，在家族性AD突變攜帶者中，癥狀出現(xiàn)前22年即可檢測(cè)到比率異常。 為克服CSF檢測(cè)的侵入性限制，該團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了基于血漿蛋白質(zhì)組的替代模型。簡(jiǎn)而言之，他們對(duì)來(lái)自Knight-ADRC、Stanford和ROSMAP隊(duì)列的4245份樣本進(jìn)行了SomaScan血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析，并未發(fā)現(xiàn)血漿YWHAG:NPTX2與CSF YWHAG:NPTX2存在顯著相關(guān)性，但值得注意的是，包含CPLX2、PTPRD等15個(gè)突觸相關(guān)蛋白的簽名與CSF結(jié)果高度相關(guān)。為進(jìn)一步確認(rèn)血漿標(biāo)記是否可以用來(lái)預(yù)測(cè)未來(lái)的認(rèn)知能力下降，該團(tuán)隊(duì)針對(duì)另一個(gè)大型獨(dú)立隊(duì)列（ARIC），使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)檢驗(yàn)血漿特征與輕度認(rèn)知障礙至輕度癡呆個(gè)體在1-15年內(nèi)AD相關(guān)認(rèn)知損傷（AD-related cognitive impairment, CI）階段未來(lái)增加之間的關(guān)系，證明血漿特征能顯著預(yù)測(cè)所有隊(duì)列的未來(lái)認(rèn)知能力下降。 綜上，這項(xiàng)工作證明YWHAG:NPTX2比率具有比現(xiàn)有標(biāo)志物更強(qiáng)的預(yù)警能力，即比tau PET更早反映病理進(jìn)程，為干預(yù)提供時(shí)間窗口，此外，還可以根據(jù)比率分組，可精準(zhǔn)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化分層治療，未來(lái)還可進(jìn)一步探索該比率在其他神經(jīng)退行性疾病中的普適性。 https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2 制版人：十一 參考文獻(xiàn) 1. Jack, C. R. Jr et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup.Alzheimers Dement.20, 5143–5169 (2024). BioArt Med Plants 人才招聘 會(huì)議資訊 學(xué)術(shù)合作組織 （*排名不分先后） 戰(zhàn)略合作伙伴 （*排名不分先后） 轉(zhuǎn)載須知 【原創(chuàng)文章】BioArtMED原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權(quán)利，違者必究。
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