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3月31日，Nature Biotechnology 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究組的一項(xiàng)新成果。該研究揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（Protein Kinase R,PKR）在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）發(fā)生與進(jìn)展過程中異常激活的分子病理特征，并創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于具有分子內(nèi)短雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs,ds-cRNA）抑制PKR異常激活的策略，從而緩解AD癥狀，為臨床治療提供了新的思路。

來源： Nature Biotechnology

阿爾茨海默病（AD）是一種以淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)炎癥為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。目前，AD的治療策略主要集中在 Aβ斑塊的清除，但針對神經(jīng)炎癥的干預(yù)手段仍然有限。

研究發(fā)現(xiàn)，在 AD患者及AD小鼠模型中，PKR表現(xiàn)出異常激活，并且與神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元損失密切相關(guān)。然而，現(xiàn)有的PKR小分子抑制劑（如C16）由于特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應(yīng)用。

環(huán)形RNA（circRNA）是一類單鏈、共價(jià)，具有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA分子。近十年來研究發(fā)現(xiàn)，circRNA普遍表達(dá)，并具有特定的生成加工、降解代謝及功能發(fā)揮的途徑與規(guī)律。相較于線性RNA，circRNA具有高穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性的特點(diǎn)，使之具備改造為新型 RNA 適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等潛在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

值得注意的是，陳玲玲團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)具有16-26bp不完美RNA雙鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA（ds-cRNA）表現(xiàn)出強(qiáng)大的PKR抑制作用，這表明ds-cRNA可能應(yīng)用于抑制阿爾茨海默病中PKR的過度激活。

此前，陳玲玲團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化RNA自剪接成環(huán)的新方法，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結(jié)構(gòu) circRNA適配體（ds-cRNA），并在單分子水平闡明了ds-cRNA與PKR的作用機(jī)制，PKR與ds-cRNA的結(jié)合呈現(xiàn)為長時(shí)程、低解離的穩(wěn)定結(jié)合模式，表明ds-cRNA提供了更適合PKR結(jié)合并限制其解離的空間構(gòu)象。體外合成的ds-cRNA經(jīng)納米顆粒包裹遞送后，在銀屑病模型小鼠中表現(xiàn)出良好的體內(nèi)穩(wěn)定性、安全性和治療效果。

在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了ds-cRNA在AD治療中的潛力，并采用5×FAD（Aβ沉積為主）和PS19（Tau磷酸化為主）小鼠模型，系統(tǒng)分析了PKR活性在AD病理進(jìn)展中的動態(tài)變化。結(jié)果表明：隨著疾病進(jìn)展，PKR的磷酸化水平顯著升高，且與神經(jīng)炎癥及AD病理表型呈正相關(guān)。而PKR敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力，進(jìn)一步支持PKR在AD中的關(guān)鍵作用。此外，與傳統(tǒng)的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結(jié)合PKR的雙鏈RNA結(jié)合域，特異性抑制PKR的異常激活，且未表現(xiàn)出顯著毒性。

圖1. AAV遞送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海馬組織中減少Aβ斑沉積，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖。

研究團(tuán)隊(duì)通過腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的遞送方式，將ds-cRNA表達(dá)于AD小鼠大腦中，發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少，神經(jīng)元損失降低約2倍。單次給藥后，治療效果可持續(xù)至少6個(gè)月。此外，在AD早期及晚期模型中，ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA通過抑制PKR激活，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路，同時(shí)恢復(fù)突觸功能相關(guān)基因的表達(dá)，從而緩解神經(jīng)炎癥并改善AD病理表型。

圖2. ds-cRNA通過抑制PKR緩解神經(jīng)炎癥，減少Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化，改善記憶能力。

綜上，該研究闡明了PKR異常激活是AD病理中的關(guān)鍵分子特征，并驗(yàn)證了環(huán)形RNA適配體作為新型RNA療法的潛在應(yīng)用價(jià)值。通過靶向抑制PKR的異常激活，該策略有效緩解了神經(jīng)炎癥，并改善了AD的病理表型及認(rèn)知功能，為AD的RNA治療提供了新的策略。

本文轉(zhuǎn)載自“中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）”，原標(biāo)題：Nature Biotechnol文章：陳玲玲組發(fā)展環(huán)形RNA適配體技術(shù)為治療阿爾茨海默病提供新策略，文章略有改動。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w

[2]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202503/t20250331_7584079.html