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缺氧作為實體腫瘤的重要特征，可引發(fā)細(xì)胞信號通路的異常激活，進(jìn)而推動腫瘤的惡化與轉(zhuǎn)移進(jìn)程。在腫瘤的發(fā)展過程中，由缺氧所誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常如何在其惡化及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用，長期以來一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問題。其中，缺氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧微環(huán)境的核心環(huán)節(jié)。目前，靶向缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的藥物已在臨床腫瘤治療中得以應(yīng)用。α-酮戊二酸（α-KG）依賴性雙加氧酶蛋白家族，包括含JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶（KDMs）、脯氨酰羥化酶 1（EglN2）以及DNA羥化酶ten-eleven 易位蛋白（TETs），可通過改變?nèi)旧|(zhì)甲基化修飾水平對缺氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行調(diào)控。值得關(guān)注的是，染色質(zhì)通過逐級折疊與壓縮形成復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，而染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著重要作用。例如，染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)決定了超級增強(qiáng)子的分布模式，而超級增強(qiáng)子驅(qū)動的促癌基因轉(zhuǎn)錄則決定了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。然而，實體腫瘤中異常染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制及其調(diào)控過程，至今仍是尚未解決的關(guān)鍵前沿科學(xué)難題。闡明腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)如何動態(tài)感知氧氣濃度的變化，以及這一過程如何調(diào)控缺氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，將為解決這一科學(xué)問題提供重要的理論依據(jù)。

液-液相分離是指蛋白質(zhì)與核酸分子通過多價弱相互作用形成具有液態(tài)特性的無膜細(xì)胞器。它具有高度動態(tài)可逆性，能夠?qū)Νh(huán)境變化做出迅速響應(yīng)。具備相分離能力的蛋白質(zhì)通常含有內(nèi)在無序區(qū)域（IDR），這些IDR在相分離凝聚物的形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。相分離是理解染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)調(diào)控機(jī)制的新模型。利用相分離機(jī)制干預(yù)異常相變過程，為腫瘤靶向治療開辟了新的途徑。然而，由于IDR在機(jī)體整個蛋白質(zhì)組中廣泛分布，使得腫瘤特異性相分離的精準(zhǔn)鑒定面臨巨大挑戰(zhàn)。

2025年4月3日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院 / 免疫與代謝前沿科學(xué)中心 / 中南醫(yī)院泌尿外科張靜教授課題組在Molecular Cell期刊上發(fā)表了題為Hypoxia-induced phase separation of ZHX2 alters chromatin looping to drive cancer metastasis的研究論文。該研究揭示了由ZHX2的IDR介導(dǎo)的缺氧特異性相分離，可作為招募染色質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白 CTCF 以及轉(zhuǎn)錄共激活因子（如 MED1 和 BRD4）的支架，通過重塑染色質(zhì)環(huán)，驅(qū)動癌基因轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

研究人員早期發(fā)現(xiàn)了一種新型缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ZHX2，它能夠不依賴HIF調(diào)控缺氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長與轉(zhuǎn)移【1】。然而，ZHX2在缺氧環(huán)境中的分子互作網(wǎng)絡(luò)以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子ZHX2可通過其富含脯氨酸的IDR發(fā)生缺氧特異性相分離。該相分離與轉(zhuǎn)錄活躍標(biāo)記物H3K27ac、MED1、BRD4、RNA Pol II-S5P以及p300存在顯著的共定位現(xiàn)象，能夠激活一類缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)，且這類基因大多富集于腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因集。在機(jī)制方面，研究揭示了ZHX2相分離能夠增強(qiáng)其第625位和第628位絲氨酸殘基的磷酸化修飾，進(jìn)而招募 CTCF，重塑染色質(zhì)環(huán)，激活癌基因轉(zhuǎn)錄，推動腫瘤轉(zhuǎn)移。實驗表明，破壞ZHX2相分離或抑制ZHX2磷酸化均可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。

綜上所述，本研究鑒定出一種與腫瘤病理相關(guān)且獨立于HIF的缺氧特異性轉(zhuǎn)錄因子相分離，將ZHX2相分離的生物物理特性與其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的病理功能緊密聯(lián)系起來，提供了由ZHX2-CTCF信號軸調(diào)控的氧氣敏感性染色質(zhì)圖譜。該研究為異常染色質(zhì)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的癌基因激活提供了重要的機(jī)制解釋，為靶向 ZHX2的腫瘤治療策略奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生高川、高昂與碩士研究生江鈺龍為本論文的共同第一作者，張靜教授為通訊作者。本研究得到了臨港實驗室朱光亞研究員、武漢大學(xué)中南醫(yī)院胡漢昆教授和江蘇省人民醫(yī)院藥學(xué)部房文通教授的大力支持與幫助。

缺氧誘導(dǎo)的ZHX2相分離促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的模式圖

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.03.009

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhang, J., Wu, T., Simon, J., Takada, M., Saito, R., Fan, C., Liu, X.D., Jonasch, E., Xie, L., Chen, X., et al. (2018). VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma.Science361, 290-295. 10.1126/science.aap8411.

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（*排名不分先后）