近年來(lái)，基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法—尤其是過(guò)繼性T細(xì)胞療法（Adoptive Cell Therapy,ACT）—在臨床治療中展現(xiàn)出顯著療效，部分患者甚至達(dá)到長(zhǎng)期完全緩解。然而，該療法仍面臨抗原丟失變體（ALV）的免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)。研究表明，宿主淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與多種癌癥的預(yù)后改善之間存在正相關(guān)，且宿主免疫常受到免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的阻礙，因此激活宿主免疫被認(rèn)為是癌癥免疫療法的一個(gè)強(qiáng)有力的選擇。而過(guò)往研究的大多集中在CD8+T細(xì)胞上，忽略了CD4+T細(xì)胞因具有識(shí)別大量新抗原潛能而同樣擁有出眾抗腫瘤能力的事實(shí)。那么，過(guò)繼性轉(zhuǎn)移的CD8+T細(xì)胞是否能夠通過(guò)誘導(dǎo)宿主CD4+T細(xì)胞反應(yīng)來(lái)根除腫瘤呢？
2025年4月3日，來(lái)自康奈爾醫(yī)學(xué)院&休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究所的易慶團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer期刊上發(fā)表題為Adoptively transferred tumor-specific IL-9-producing cytotoxic CD8 Tcells activate host CD4 T cells to control tumors with antigen loss的研究，為通過(guò)免疫療法抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)提供了全新思路。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞中一個(gè)能夠分泌白細(xì)胞介素9的細(xì)胞亞群，即Tc9細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)后能分泌高水平的IL-24，這吸引了樹突狀細(xì)胞（DCs），特別是常規(guī)2型DC（cDC2），以激活宿主效應(yīng)CD4 T細(xì)胞并控制小鼠腫瘤模型中ALV腫瘤的生長(zhǎng)。
研究人員首先對(duì)腫瘤特異性Tc9細(xì)胞控制ALV的生長(zhǎng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)表明Tc9細(xì)胞可能不僅具有殺死原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的能力，還具有抑制體內(nèi)復(fù)發(fā)ALV生長(zhǎng)的能力。Tc9持久的抗腫瘤效果、卓越的抗腫瘤能力、對(duì)腫瘤抗原表達(dá)動(dòng)態(tài)變化的適應(yīng)性以及在不同腫瘤模型中發(fā)揮作用的普適性，都是其優(yōu)于Tc1細(xì)胞及傳統(tǒng)記憶T細(xì)胞亞群的有力論據(jù)，也為基于Tc9的過(guò)繼細(xì)胞療法（如CAR-T或TCR-T）提供了重要理論依據(jù)。
面對(duì)通常不表達(dá)原發(fā)腫瘤抗原的再次攻擊的腫瘤，Tc9細(xì)胞治療組小鼠仍能顯著抑制復(fù)發(fā)腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期，表明Tc9細(xì)胞可能通過(guò)激活宿主內(nèi)源性免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證明，在單次治療條件下即可實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原異質(zhì)性復(fù)發(fā)腫瘤（ALV tumors）的顯著控制，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)Tc1細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Tc9細(xì)胞的核心優(yōu)勢(shì)，即兼具直接殺傷與免疫調(diào)控的雙重功能。
基于以上結(jié)論，研究人員繼續(xù)深入探索，發(fā)現(xiàn)Tc9細(xì)胞是通過(guò)重塑宿主CD4+T細(xì)胞應(yīng)答來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效抗腫瘤作用的，即重塑宿主CD4+T細(xì)胞為Th1樣效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤新抗原的寡克隆擴(kuò)增與細(xì)胞毒性應(yīng)答以實(shí)現(xiàn)對(duì)ALV的長(zhǎng)效控制。為了研究Tc 9細(xì)胞在體內(nèi)誘導(dǎo)宿主CD4+T細(xì)胞應(yīng)答的機(jī)制，研究人員通過(guò)免疫熒光染色、流式分析等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)Tc9細(xì)胞通過(guò)招募cDC2細(xì)胞并依賴CCR7信號(hào)引導(dǎo)其遷移至tdLN，激活宿主CD4+T細(xì)胞分化為Th1樣效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)新抗原特異性應(yīng)答實(shí)現(xiàn)對(duì)ALV的長(zhǎng)效控制。至此，cDC2-CD4+T細(xì)胞軸在Tc9療法中的核心地位已被證實(shí)。那么CD4+T細(xì)胞與cDC2又是通過(guò)怎樣的機(jī)制相互聯(lián)結(jié)和發(fā)揮作用的呢？實(shí)驗(yàn)表明，Tc9細(xì)胞能夠通過(guò)分泌IL-24來(lái)驅(qū)動(dòng)cDC2遷移與宿主CD4+T細(xì)胞活化，這一機(jī)制也揭示了IL-24在連接Tc9細(xì)胞與cDC2介導(dǎo)的先天性免疫及CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫中的橋梁作用。
最后，臨床數(shù)據(jù)分析證實(shí)，IL-24-cDC2-效應(yīng)CD4+T細(xì)胞軸是實(shí)體瘤（如黑色素瘤、乳腺癌）預(yù)后良好的關(guān)鍵免疫特征。Tc9細(xì)胞通過(guò)IL-24-DC回路誘導(dǎo)宿主效應(yīng)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答不僅為預(yù)后評(píng)估提供了新型生物標(biāo)志物，更為基于Tc9過(guò)繼療法或IL-24靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化提供了理論依據(jù)，也表明激活宿主效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞可能是增強(qiáng)ACT對(duì)人類癌癥的抗腫瘤功效的十分具有前景的方法。
重慶醫(yī)科大學(xué)的肖柳玲博士為該論文的獨(dú)立第一作者和共同通訊作者，美國(guó)康奈爾醫(yī)學(xué)院&休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究所易慶教授為該論文的最后通訊作者。
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00935-0
肖柳玲博士：教授、博士生導(dǎo)師。2017年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，獲得理學(xué)博士學(xué)位，2017年至2023年先后在美國(guó)康奈爾醫(yī)學(xué)院附屬休斯頓衛(wèi)理公會(huì)研究所擔(dān)任博士后和副研究員；2023年12月加入重慶醫(yī)科大學(xué)，擔(dān)任特聘教授和研究員。以（共同）通訊/第一作者在Nature Cancer、Cell Metabolism、Science Immunology、The Journal of Clinical Investigation等國(guó)際期刊發(fā)表論文多篇，主要研究方向：1）脂質(zhì)代謝通過(guò)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)肥胖和腫瘤進(jìn)展的機(jī)制研究；2）肥胖對(duì)于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝重塑在調(diào)控免疫應(yīng)答功能和腫瘤發(fā)展中的作用。歡迎有興趣的博士畢業(yè)生加入我們團(tuán)隊(duì)，相關(guān)待遇參照重慶市和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后標(biāo)準(zhǔn)。請(qǐng)將簡(jiǎn)歷和3名推薦人的聯(lián)系方式發(fā)送至xiaoliuling@cqmu.edu.cn.
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