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t(8;21)(q22;q22) 易位是急性髓系白血?。ˋctue myeloid leukemia, AML）中最常見的染色體異常類型之一，其特征是產生成 AML1/ETO 融合蛋白。t(8;21)AML通常被歸類為預后較好的亞型，雖然初始緩解率較高，但約40%的患者出現(xiàn)復發(fā)和（或）對化療耐藥，提示t(8;21) AML具有高度克隆和功能的異質性【1-4】。盡管t(8;21)易位產生的AML1/ETO融合基因的功能不斷被解析，然而卻并沒有帶來真正意義上的患者生存結局的改善，這正是困擾臨床實踐的熱點與難點。因此，推動針對t(8;21) AML發(fā)病機制的基礎研究仍十分必要。

近期，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心血液病醫(yī)學部高曉寧團隊在Oncogene發(fā)表題為WTAP-mediated m6A methylation of PHF19 facilitates cell cycle progression by remodeling the accessible chromatin landscape in t(8;21) AML的研究論文，首次闡明了在t(8;21) AML中，WTAP-m6A-PHF19調控軸通過介導RNA m6A甲基化與組蛋白甲基化（H3K27me3）的交互作用，驅動白血病細胞異常增殖的功能。

PHF19最初被鑒定為PRC2復合體的伴侶蛋白，其通過增強PRC2驅動的H3K27甲基化維持干細胞特性，在小鼠胚胎干細胞自我更新與分化中發(fā)揮關鍵調控作用。近年研究表明，PHF19在多種癌癥中過表達，與腫瘤侵襲性行為相關。然而，PHF19在AML中的生物學功能及其調控機制尚不明確。高曉寧團隊前期研究發(fā)現(xiàn)AML1/ETO上調缺氧誘導因子1 (HIF1)的表達，且AML1/ETO與HIF1協(xié)同促進DNMT3a表達以及誘導基因組DNA高甲基化，從而促進t(8;21) AML細胞增殖【5】。除此之外，HIF1α可以直接結合在RNA m6A 甲基化調節(jié)因子WTAP基因的啟動子區(qū)域，并上調其表達，而高表達的WTAP顯著改變了t(8;21) AML中m6A在RNA內的分布，并促進白血病細胞增殖。有意思的是，該團隊通過轉錄組及m6A測序技術發(fā)現(xiàn)，PHF19可能是HIF1-WTAP的下游靶點【6】。

本研究首先利用生物信息學分析結合臨床樣本進行了驗證發(fā)現(xiàn)PHF19在t(8;21) AML患者中顯著高表達且與較差的生存率相關。功能實驗表明，敲低PHF19表達可誘導t(8;21) AML細胞凋亡與分化，抑制白血病細胞增殖。為進一步驗證PHF19的體內功能，本研究構建了AML1/ETO+ AML小鼠模型，結果顯示PHF19敲低可以顯著抑制白血病細胞體內增殖能力，延緩白血病進展，并延長小鼠生存期。機制上，t(8;21) AML細胞中WTAP通過增強PHF19 mRNA 3'-UTR區(qū)域的m6A修飾，穩(wěn)定其轉錄本，從而促使PHF19的高表達水平，這一發(fā)現(xiàn)確立了WTAP介導的m6A修飾在t(8;21) AML中調控PHF19表達的功能。

進一步深入研究表明，PHF19通過誘導t(8;21) AML細胞中H3K27me3的再分布，建立抑制性染色質狀態(tài)。機制上，PHF19的致癌效應依賴于其調控染色質可及性的能力。ATAC-seq分析顯示，PHF19敲低顯著增強染色質開放區(qū)域信號。整合ATAC-seq與RNA-seq數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，敲低PHF19表達可以激活細胞周期和DNA損傷檢查點通路，這與PHF19缺失誘導的細胞周期阻滯現(xiàn)象一致。因此，PHF19上調可能通過改變染色質景觀，表觀遺傳抑制細胞周期與DNA損傷檢查點基因，進而促進細胞周期進程、抑制凋亡并促進t(8;21) AML細胞增殖。

綜上所述，本研究闡明了WTAP介導的RNA甲基化m6A修飾通過調控PHF19促進t(8;21) AML發(fā)生的新機制，從RNA甲基化通過組蛋白甲基化調控染色質開放狀態(tài)和基因轉錄重編程的研究角度，揭示t(8;21) AML發(fā)生過程中不同層次表觀遺傳調控機制的交互作用，是闡釋白血病發(fā)病機制的新視角。目前尚無糾正白血病基因易位、突變等遺傳學異常的有效手段，但表觀遺傳學調控具有可逆性，可在不改變基因序列的基礎上控制基因的表達，是白血病治療的潛在靶點，更易轉化應用于臨床。因此本研究可為臨床上通過表觀遺傳學調控治療逆轉白血病細胞的惡性表型提供實驗基礎和理論依據(jù)。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心血液病醫(yī)學部博士研究生李雨晴、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院柳迪、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心血液病醫(yī)學部王莉莉研究員、博士生研究生邵楊柳為論文的共同第一作者；解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心血液病醫(yī)學部高曉寧教授、周杰副研究員、解放軍總醫(yī)院研究生院林季副教授為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03329-9

制版人：十一

參考文獻

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2. Jiang L, Li XP, Dai YT, et al. Multidimensional study of the heterogeneity of leukemia cells in t(8;21) acute myelogenous leukemia identifies the subtype with poor outcome.Proc Natl Acad Sci U S A.2020. 117(33): 20117-20126.

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4. Han SY, Mrózek K, Voutsinas J, et al. Secondary cytogenetic abnormalities in core-binding factor AML harboring inv(16) vs t(8;21).Blood Adv.2021. 5(10): 2481-2489.

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6. Shao YL, Li YQ, Li MY, et al. HIF1α-mediated transactivation of WTAP promotes AML cell proliferation via m(6)A-dependent stabilization of KDM4B mRNA.Leukemia. 2023. 37(6): 1254-1267.

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