▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯
2024年，全球醫(yī)藥創(chuàng)新迎來重要里程碑——美國、歐盟和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)共批準(zhǔn)55款新藥。值得注意的是，其中近80%的藥物針對具有明確作用機(jī)制（MOA）的靶點開發(fā)，其中更有9個靶點此前沒有任何一款上市藥物能夠?qū)λ鼈儼l(fā)揮作用。近日，《自然》雜志子刊
Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了一篇文章， 圍繞這 9 個突破性靶點及其對應(yīng)的 8 款創(chuàng)新藥物（其中 1 款藥物同時針對 2 個靶點）展開了分析。
從分子類型來看，這8款藥物涵蓋了2款小分子抑制劑、2款融合蛋白、1款單克隆抗體、1款雙特異性療法、1款寡核苷酸療法以及1款放射性顯像劑，其適應(yīng)癥主要集中在罕見病、心血管疾病、血液病以及腫瘤領(lǐng)域。此外，其中3款藥物被行業(yè)媒體Evaluate評選為。
藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]整理
Revuforj（revumenib）
▲Revumenib結(jié)構(gòu)式（圖片來源：ChemSpider）
Revumenib是Syndax Pharmaceuticals開發(fā)的一種針對menin-KMT2A相互作用的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。2024年11月，它獲得FDA治療攜帶
KMT2A易位的復(fù)發(fā)或難治性（ R/R ）急性白血病成人和 1 歲以上兒童患者。值得一提的是，revumenib是首款獲批的menin抑制劑從機(jī)制上看，revumenib可阻斷野生型賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2AKMT2A）及其融合蛋白與meninKMT2A易位的急性白血病中的相互作用，并抑制致白血病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。
Voydeya（danicopan）
▲Danicopan結(jié)構(gòu)式（圖片來源：ChemSpider）
Danicopan是阿斯利康（AstraZeneca）開發(fā)的一款口服補(bǔ)體因子D小分子抑制劑，被設(shè)計作為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者的補(bǔ)體C5抑制劑療法的添加藥物。這些患者帶有臨床上顯著的血管外溶血癥狀。Danicopan可選擇性地抑制替代通路中的關(guān)鍵補(bǔ)體因子D，阻斷C3轉(zhuǎn)化酶生產(chǎn)而抑制替代通路活性。與C5抑制劑不同的是，danicopan阻止C3b片段在患者血紅細(xì)胞上的沉積，控制PNH患者紅細(xì)胞分解與血管外溶血，進(jìn)而改善患者的治療效果。2024年4月，美國FDA其作為標(biāo)準(zhǔn)療法補(bǔ)體因子C5抑制劑Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加療法，用于治療PNH成人患者的血管外溶血（EVH）。
Imdelltra（tarlatamab）
Tarlatamab是安進(jìn)（Amgen）公司開發(fā)的一種雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE），通過同時結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和癌細(xì)胞上的DLL3，使患者自身的T細(xì)胞與癌細(xì)胞非常接近。這導(dǎo)致了免疫突觸的形成和癌細(xì)胞的裂解。DLL3是治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）一個令人興奮的靶點，因為大約85%到94%的SCLC患者的癌細(xì)胞表面表達(dá)DLL3，它在正常細(xì)胞中表達(dá)極少。2024年5月，美國FDAtarlatamab上市，用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，這些患者在接受化療時或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此前安進(jìn)的新聞稿指出，tarlatamab是首款用于治療實體瘤的獲批BiTE療法。
Vyloy（zolbetuximab）
Zolbetuximab是安斯泰來（Astellas Pharma）旗下一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1單克隆抗體。Claudin是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，它參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)等過程的調(diào)節(jié)。CLDN18.2在包含胃癌在內(nèi)的消化道癌癥中高度表達(dá)。因此，CLDN18.2為治療胃癌、胰腺癌等實體腫瘤的有效靶標(biāo)。
研究表明，zolbetuximab與CLDN18.2的結(jié)合通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，以達(dá)到消除CLDN18.2陽性腫瘤細(xì)胞的目的。2024年10月，美國FDAzolbetuximab與含氟嘧啶和鉑類的化療方案聯(lián)合，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌成人患者的一線治療，這些患者的腫瘤需通過FDA批準(zhǔn)的檢測確定為CLDN18.2陽性。根據(jù)新聞稿，zolbetuximab是美國FDA批準(zhǔn)的首個CLDN18.2靶向療法。值得一提的是，除了FDA，zolbetuximab已獲得全球五個監(jiān)管單位的批準(zhǔn)，包含在2024年3月26日，日本厚生勞動省率先批準(zhǔn)zolbetuximab，這是該療法的全球首批。Zolbetuximab并隨后在2024年分別獲英國藥品和健康產(chǎn)品監(jiān)管局、歐盟委員會以及韓國食品藥品安全部批準(zhǔn)上市。
Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）
Nogapendekin alfa inbakicept是一款白細(xì)胞介素-15（IL-15）超級激動劑，由ImmunityBio旗下Altor BioScience所開發(fā)。IL-15通過影響自然殺傷（NK）細(xì)胞和免疫T細(xì)胞的發(fā)育、維持和功能，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。該療法是一種由IL-15突變體（IL-15N72D）和inbakicept（IL-15Rα sushi結(jié)構(gòu)域與IgG1 Fc域融合蛋白）組成的蛋白復(fù)合體。它與βγT細(xì)胞受體結(jié)合，直接特異性刺激CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時避免刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。與天然、非復(fù)合IL-15相比，它在患者體內(nèi)具有更優(yōu)的藥代動力學(xué)特性，且能在淋巴組織中存在更長時間，表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。Nogapendekin alfa inbakicept在2019年獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于與BCG聯(lián)合治療此前對BCG應(yīng)答不佳的非肌層浸潤性原位膀胱癌患者。2024年4月，美國FDAAnktiva與卡介苗（BCG）聯(lián)合使用，用于治療對BCG無應(yīng)答且伴有原位癌（CIS）的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者，這些患者伴或不伴有乳頭狀腫瘤。值得一提的是，行業(yè)媒體Evaluate曾將這款療法列為之一。
Winrevair（sotatercept）
來源：123RF
Sotatercept是一款潛在“first-in-class”的IIA型激活素受體（ActRIIA）融合蛋白。它將ActRIIA經(jīng)過改造的細(xì)胞外域與IgG1的Fc域融合在一起。它可以阻斷激活素與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而降低激活素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，并降低肺動脈高壓（PAH）患者的肺血管阻力。在臨床前實驗中，它可以逆轉(zhuǎn)肺動脈壁和右心室的重塑。Sotatercept是默沙東于2021年以約115億美元Acceleron Pharma公司獲得的關(guān)鍵療法。此前，sotatercept已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，這也是首款獲得突破性療法認(rèn)定的肺動脈高壓療法。此外，這款療法還被行業(yè)媒體Evaluate評為之一。2024年3月，美國FDAsotatercept上市，用于治療肺動脈高壓。根據(jù)當(dāng)時的新聞稿，它具有成為治療肺動脈高壓的基石性療法的潛力。
Rytelo（imetelstat）
Imetelstat是Geron公司開發(fā)的一款"first-in-class"寡核苷酸端粒酶抑制劑。端粒是染色體末端的保護(hù)帽，每次細(xì)胞分裂時都會自然縮短。在低風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）中，異常骨髓細(xì)胞通常表達(dá)端粒酶，端粒酶會重建端粒，從而導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞分裂。臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，imetelstat通過抑制端粒酶活性，可以抑制癌變干細(xì)胞和祖細(xì)胞不可控制的增殖，導(dǎo)致癌變細(xì)胞的凋亡，具有改變疾病進(jìn)程的活性。2024年3月，美國FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會（ODAC）以12比2的投票結(jié)果，支持該療法獲批。6月，美國FDAimetelstat用于治療患有低風(fēng)險至中等-1風(fēng)險的骨髓增生異常綜合征（MDS）成年患者，這些患者患有輸血依賴性貧血，需要8周內(nèi)輸入4個或更多的紅細(xì)胞單位，且患者對紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）無應(yīng)答或產(chǎn)生耐藥，或不適合使用ESAs。根據(jù)新聞稿，該療法是首個獲美國FDA批準(zhǔn)的端粒酶抑制劑。此外，這款療法也被行業(yè)媒體Evaluate列為之一。
Flurpiridaz F 18
來源：123RF
Flyrcado是一種放射性診斷藥物，從分子結(jié)構(gòu)上看，F(xiàn)lyrcado是線粒體復(fù)合物1（MC-1）抑制劑pyridaben的類似物，能夠結(jié)合具有活性線粒體的心臟組織，從而通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像來評估心肌缺血和梗死狀況。Flyrcado的半衰期長達(dá)109分鐘，顯著長于現(xiàn)有的PET心肌灌注成像（MPI）示蹤劑，使其為運動負(fù)荷試驗與冠狀動脈疾?。–AD）的心臟PET成像相結(jié)合提供了切實可行的機(jī)會，從而能夠有效評估患者的心肌缺血情況。GE HealthCare于2017年從Lantheus公司獲得了flurpiridaz F18的全球獨家商業(yè)化權(quán)利，并主導(dǎo)了該產(chǎn)品的資金投入和開發(fā)直至獲批。2024年9月，美國FDA批準(zhǔn)了Flyrcado，用于已知或疑似CAD的成年患者，以評估心肌缺血和心肌梗塞。
參考資料：
[1] Novel drug targets in 2024.Retrieved April 11th，2025, From https://www.nature.com/articles/d41573-025-00069-z
[2] 各公司官網(wǎng)
免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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