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從生存到生活，如何為MG患者帶來更高的生活質(zhì)量？
重癥肌無力（MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙引起的慢性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕[1]，其病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，且分型眾多，疾病異質(zhì)性較強(qiáng)，治療上較為復(fù)雜，長(zhǎng)期以來困擾著眾多患者和臨床醫(yī)生。近年來，新型生物制劑逐步走進(jìn)臨床，為MG治療帶來了新的曙光。
近日，“醫(yī)學(xué)界”特邀臨沂市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科亓法英教授，從重癥肌無力的治療現(xiàn)狀出發(fā)，分享新型生物制劑的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)醫(yī)患雙方如何共同管理MG給出了寶貴建議。
直面MG治療難題，從挑戰(zhàn)出發(fā)尋找突破口
長(zhǎng)久以來，MG的治療方式包括藥物治療、手術(shù)治療、血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白，根據(jù)MG的不同分型及嚴(yán)重程度選擇不同的治療方案。其中藥物治療包括對(duì)癥治療和非特異性免疫治療：
?癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀，雖能緩解癥狀，但無法改變疾病進(jìn)程。
?免疫抑制劑：包括糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等非激素類免疫抑制劑。在疾病緩解期可減少病情的波動(dòng)及復(fù)發(fā)，然而長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素所帶來的不良反應(yīng)仍為MG治療中的難題，非激素類免疫抑制劑可單獨(dú)或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，但起效慢，而且還可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、增加感染及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。
MG的手術(shù)治療多指胸腺切除術(shù)，適用于胸腺瘤或全身型MG患者，可改善癥狀并減少復(fù)發(fā)，但需在患者病情相對(duì)穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)的情況下進(jìn)行，否則可能增加術(shù)后肌無力危象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白可用于重癥或急性加重期的短期治療，能迅速緩解癥狀，但在臨床實(shí)踐中往往會(huì)遇到應(yīng)用受限的情況，例如丙球或者血漿不足時(shí)無法及時(shí)應(yīng)用從而耽誤病情，或者合并基礎(chǔ)病、高凝狀態(tài)、心功能不全的患者不能應(yīng)用，或是由于血漿置換需要特殊裝置，部分醫(yī)院無法開展。
圖1 MG治療方式
此外亓法英教授在臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，MG的治療往往存在多種難題，其一是由于個(gè)體差異性，不同患者對(duì)同一種藥物的治療反應(yīng)差異較大，部分患者療效不佳或無法耐受副作用，這對(duì)疾病治療與管理提出了難題；其二是上述傳統(tǒng)治療難以徹底控制病情，復(fù)發(fā)率較高，尤其是停藥或減藥后；其三是MG病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，加上藥物副作用，可能引發(fā)焦慮、抑郁等心理問題。
何以解憂？靶向生物制劑提出了新的解決方案
靶向生物制劑是近40年來醫(yī)藥領(lǐng)域中的熱門研發(fā)方向，與傳統(tǒng)治療方案不同，生物靶向治療是針對(duì)每位患者疾病背后的始動(dòng)因素，從源頭上進(jìn)行干預(yù)，早期主要集中于抗腫瘤領(lǐng)域。而隨著對(duì)自身免疫性疾病認(rèn)知的逐漸深入，重癥肌無力、多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、自身免疫性腦炎等多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)和探索，取得了突破性的進(jìn)展。
在MG領(lǐng)域，目前獲批或正在研發(fā)的靶向生物制劑根據(jù)不同靶點(diǎn)可分為3類：其一是靶向清除B細(xì)胞或抑制B細(xì)胞激活，降低或減少異?？贵w的生成，從而抑制MG的發(fā)生和發(fā)展；其二是靶向抑制補(bǔ)體C5激活，阻斷抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，減少補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)突觸后膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷；其三是靶向新生兒 Fc受體（FcRn)，促進(jìn)lgG自身抗體降解和清除，從而阻止或延緩 MG發(fā)生和發(fā)展。
B淋巴細(xì)胞刺激因子（BAFF，又稱BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）是B細(xì)胞及漿細(xì)胞成熟發(fā)育通路中關(guān)鍵的細(xì)胞因子，泰它西普通過雙重抑制BAFF（BLyS）/APRIL，阻止或減少異常B細(xì)胞的成熟分化，阻止及減少漿細(xì)胞成熟分化、存活及分泌致病性抗體，還能有效抑制T淋巴細(xì)胞成熟。由于靶向MG發(fā)病機(jī)制的上游環(huán)節(jié)，泰它西普有助于將患者免疫系統(tǒng)的紊亂調(diào)節(jié)達(dá)到免疫穩(wěn)態(tài)，使疾病得到有效控制，因此這一機(jī)制和藥物也為MG的治療提供了全新的思路。
圖2 泰它西普作用機(jī)制
在泰它西普治療全身型MG的國內(nèi)Ⅱ期臨床研究中，泰它西普160mg和240mg治療全身型MG患者均具有較好的臨床療效和良好的安全性，可以穩(wěn)定控制疾病活動(dòng)，研究數(shù)據(jù)顯示，從基線到第24周，低劑量組（160mg）和高劑量組（240mg）的QMG評(píng)分分別減少了7.7分和9.6分，且這一改善趨勢(shì)在12周時(shí)也已顯現(xiàn)，此外在該項(xiàng)研究和其他真實(shí)世界研究中顯示，泰它西普治療期間患者激素可以實(shí)現(xiàn)安穩(wěn)減量[3-6]。
圖3 QMG評(píng)分自基線變化情況
亓法英教授在臨床中還觀察到，對(duì)于難治性MG和合并胸腺瘤MG患者，泰它西普能夠顯著緩解癥狀，并減少復(fù)發(fā)；對(duì)于既往常見的個(gè)體化治療難題，可以根據(jù)患者的具體情況靈活調(diào)整泰它西普的劑量和療程，確保最佳療效和安全性，并且泰它西普在維持期可與其他藥物（如膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合使用，在治療過程中逐步減少傳統(tǒng)藥物的劑量，降低副作用，或是在急性加重期與血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白等聯(lián)合使用，迅速控制病情的進(jìn)展；在長(zhǎng)期管理過程中，泰它西普的副作用較少，常見的有注射部位反應(yīng)和輕度感染，總體安全性較高，當(dāng)然仍需定期監(jiān)測(cè)病情，以便及時(shí)調(diào)整藥物治療方案。
不僅是MG，基于泰它西普的獨(dú)特作用機(jī)制，在臨床上將其應(yīng)用于自身免疫性疾病，如MS、NMOSD、自身免疫性腦炎以及格林巴利綜合征患者時(shí)，在具有可靠安全性的同時(shí)，目前國內(nèi)已有多個(gè)研究顯示泰它西普同樣具備一定療效[7-8]，這讓更多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者看到了其在B細(xì)胞相關(guān)自身免疫性疾病中的應(yīng)用潛力，期待通過進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效與安全性。
與疾病同行，醫(yī)患攜手優(yōu)化MG長(zhǎng)期管理
由于MG病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期患病過程中患者出現(xiàn)焦慮、抑郁的現(xiàn)象屢見不鮮。對(duì)此，亓法英教授指出，在MG的長(zhǎng)期管理中，醫(yī)患雙方的密切配合至關(guān)重要。對(duì)于此類慢性疾病，首先定期隨訪必不可少，可以根據(jù)患者的嚴(yán)重程度以及治療階段制訂個(gè)性化的隨訪計(jì)劃，通常建議每3~6個(gè)月進(jìn)行一次全面評(píng)估，隨訪內(nèi)容包括癥狀的評(píng)估、藥物的調(diào)整、副作用的監(jiān)測(cè)等。
對(duì)于患者而言，為了在隨訪時(shí)讓醫(yī)生更好地掌握病情變化，患者可以通過癥狀日記的方式來記錄病情變化，包括每天的癥狀變化、藥物使用情況、飲食以及活動(dòng)情況，重點(diǎn)記錄任何突發(fā)的癥狀加重或不良反應(yīng)。在藥物管理方面，患者要遵照醫(yī)囑用藥，勿擅自減藥或停藥。同時(shí)要了解所用藥物可能的副作用，并在出現(xiàn)異常的時(shí)候要及時(shí)報(bào)告給醫(yī)生，這就需要醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)、全面的宣教。在患教方面，醫(yī)生可以向患者提供關(guān)于MG的疾病和診療知識(shí)，幫助患者和家屬了解疾病以及管理注意事項(xiàng)，必要時(shí)可以提供心理支持和咨詢服務(wù)，幫助患者應(yīng)對(duì)疾病帶來的心理壓力。
此外亓法英教授還對(duì)MG患者的飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)等日常生活方面也給出了相關(guān)建議。在飲食上，一定要注意飲食平衡，多攝入富含蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)的食物，保證營養(yǎng)均衡，同時(shí)注意適量活動(dòng)，根據(jù)自身情況進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動(dòng)以增強(qiáng)體質(zhì)，比如散步、瑜伽等，需要避免劇烈的運(yùn)動(dòng)和過度疲勞，防止癥狀加重；在睡眠方面，保證每天有足夠的睡眠時(shí)間，白天也可以適當(dāng)安排休息時(shí)間，避免長(zhǎng)時(shí)間的連續(xù)活動(dòng)。由于呼吸系統(tǒng)疾病是MG加重、惡化的重要因素，需要患者保持良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣以避免感染，有條件時(shí)可以接種疫苗，如流感疫苗、肺炎疫苗等以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。
總體而言，MG的長(zhǎng)期管理需要醫(yī)生與患者共同努力，才能更順利地達(dá)到“療效與安全性雙達(dá)標(biāo)”，實(shí)現(xiàn)從追求生存到追求更好的生活的最終需求。
結(jié)語
當(dāng)前， MG的診療正在迎來全新的時(shí)代。在傳統(tǒng)治療藥物的基礎(chǔ)上，泰它西普等創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)為患者帶來了新的希望。然而，疾病的全程管理和個(gè)體化治療仍是臨床工作的重點(diǎn)。我們期待在不久的將來，通過新型藥物的臨床應(yīng)用與醫(yī)患共同努力，讓更多MG患者重獲健康與活力。
專家簡(jiǎn)介
亓法英教授
主任醫(yī)師
臨沂市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任、四病區(qū)主任
山東第一醫(yī)科大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師
山東省罕見疾病防治協(xié)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見病分會(huì)重癥肌無力診療協(xié)作組副主任委員
山東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組委員
山東省罕見疾病防治協(xié)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見病分會(huì)委員
山東省老年醫(yī)學(xué)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)組副主任委員
臨沂市第三屆神經(jīng)肌病和電生理專業(yè)委員會(huì)主任委員
- 主要研究神經(jīng)免疫性疾病，帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、周圍神經(jīng)病、肌肉疾病、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病等。擅長(zhǎng)帕金森病和腦起搏器（DBS）術(shù)后程控及肌電圖的檢查與研究工作
參考文獻(xiàn)：
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*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)
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