相關(guān)內(nèi)容：
淋巴瘤是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著人們的健康。4月15日-21日恰逢全國(guó)第31個(gè)腫瘤防治宣傳周，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布了新版《CSCO淋巴瘤診療指南（2025版）》，為淋巴瘤的規(guī)范化診療提供重要指引。在此次指南更新中，戈利昔替尼（商品名：高瑞哲?）治療復(fù)發(fā)/難治外周T細(xì)胞淋巴瘤（r/r PTCL）由Ⅱ級(jí)推薦升級(jí)為Ⅰ級(jí)推薦。此外，指南首次推薦戈利昔替尼治療復(fù)發(fā)/難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤（r/r NKTCL）患者，并提及戈利昔替尼針對(duì)PTCL維持治療的探索。
外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一種起源于胸腺后成熟T/NK細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)，常見亞型包括血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）等。PTCL患者生存預(yù)后差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，且r/r PTCL患者的預(yù)后更差，中位總生存期（OS）僅5.8個(gè)月，3年生存率僅23%，中位隨訪38個(gè)月時(shí)，有70%的患者死亡。當(dāng)前臨床常采用挽救化療治療方案，化療以外的藥物僅有西達(dá)本胺，但預(yù)后改善有限，單藥治療r/rPTCL的客觀緩解率（ORR）不足30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）僅有2.1個(gè)月，部分亞型存在治療空白，亟需探索新型有效的治療藥物。戈利昔替尼通過(guò)創(chuàng)新機(jī)制，打破PTCL治療領(lǐng)域“全球近十年無(wú)創(chuàng)新藥”困局。
2024年6月，全球首個(gè)且唯一靶向JAK-STAT通路治療PTCL的新藥——戈利昔替尼，在中國(guó)首發(fā)獲批上市。在4月戈利昔替尼即因突破性的療效，作為納入國(guó)家藥監(jiān)局優(yōu)先審評(píng)程序的創(chuàng)新藥，破格獲得《CSCO淋巴瘤診療指南（2024版）》推薦（Ⅱ級(jí)），并于同年11月被納入新版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。
靶向JAK-STAT通路，填補(bǔ)PTCL多亞型治療空白
研究表明，幾乎所有的T細(xì)胞惡性腫瘤都存在JAK-STAT通路異常，該通路是介導(dǎo)PTCL發(fā)生的重要信號(hào)通路，且覆蓋的PTCL亞型最為全面。JAK家族有四個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1-STAT3通路異常激活是淋巴瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素，阻斷JAK1-STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，成為了淋巴瘤的重要治療靶點(diǎn)。戈利昔替尼是世界上首個(gè)且唯一靶向JAK-STAT通路治療PTCL的藥物，實(shí)現(xiàn)了PTCL全亞型覆蓋，填補(bǔ)了淋巴瘤治療領(lǐng)域的臨床空白。
圖1. JAK-STAT通路
由于JAK1與JAK2高度相似，在抑制JAK1的時(shí)候錯(cuò)誤抑制JAK2會(huì)導(dǎo)致貧血、血小板和中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。因此，實(shí)現(xiàn)對(duì)JAK1的高選擇性是靶向JAK-STAT通路治療PTCL的關(guān)鍵。通過(guò)全新“兩氫鍵一鹽橋”分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，戈利昔替尼實(shí)現(xiàn)了對(duì)JAK1的高選擇性（高于對(duì)JAK家族其他成員200-400倍），避免因抑制JAK2帶來(lái)的不良反應(yīng)，確保患者能夠耐受有效劑量，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，并在很大程度上提高了臨床治療的安全性。此外，戈利昔替尼具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在人體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)約50個(gè)小時(shí)，可對(duì)腫瘤進(jìn)行持續(xù)強(qiáng)抑制。
圖2.戈利昔替尼分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及特點(diǎn)
打破PTCL治療瓶頸，實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)生存、深度緩解
此次CSCO指南推薦升級(jí)，是基于戈利昔替尼一項(xiàng)單臂、全球多中心注冊(cè)臨床研究（JACKPOT8 Part B）。研究結(jié)果先后在ASH、ASCO、ICML等各大國(guó)際會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告，并且在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology，影響因子：54.4）雜志發(fā)布。哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授表示：“JACKPOT8 Part B研究多次亮相世界頂尖學(xué)術(shù)舞臺(tái)，充分體現(xiàn)了國(guó)際對(duì)戈利昔替尼的認(rèn)可，對(duì)PTCL領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。”
該項(xiàng)研究顯示，戈利昔替尼單藥治療r/r PTCL：隨訪至2024年2月，中位總生存期（mOS）達(dá)24.3個(gè)月，首次突破2年以上，是目前單藥治療r/r PTCL mOS最長(zhǎng)的藥物，為患者帶來(lái)顯著生存獲益。經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的ORR達(dá)44.3%，完全緩解（CR）率達(dá)23.9%，mPFS達(dá)5.6個(gè)月，均呈現(xiàn)2倍于既往靶向治療方案的臨床獲益，為患者帶來(lái)更深緩解。
圖3. 戈利昔替尼與西達(dá)本胺療效對(duì)比（非頭對(duì)頭研究）
此外，戈利昔替尼單藥治療r/r PTCL在不同亞型PTCL中均觀察到腫瘤緩解，滿足了既往藥物無(wú)法覆蓋的PTCL亞型的治療需求，填補(bǔ)了PTCL多個(gè)亞型的治療空白。對(duì)于大多數(shù)尚無(wú)有效治療手段的亞型（PTCL-NOS等），戈利昔替尼療效顯著；對(duì)于既往治療方案療效較好的亞型（AITL）來(lái)說(shuō)，戈利昔替尼的客觀緩解率更高，療效更優(yōu)。
圖4.戈利昔替尼與西達(dá)本胺針對(duì)不同亞型PTCL的ORR
戈利昔替尼為口服給藥，臨床易管理。與同為口服給藥的西達(dá)本胺相比，患者耐受性更好，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率低（7.3% vs 16.9%），且整體安全性良好，主要不良事件為血液腫瘤藥品常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，臨床處理經(jīng)驗(yàn)豐富，也適用于部分特殊人群，藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授表示：“數(shù)十年來(lái)，PTCL新藥研發(fā)相較B細(xì)胞淋巴瘤較為緩慢。戈利昔替尼是全球首款針對(duì)PTCL的口服JAK1高選擇性抑制劑，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，是唯一在PTCL有突破的JAK抑制劑，其獨(dú)特的‘強(qiáng)效抑瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)’三重機(jī)制為PTCL患者帶來(lái)了新的治療希望。”
戈利昔替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予“快速通道認(rèn)定”（Fast Track Designation，F(xiàn)TD），全球多中心注冊(cè)臨床研究（JACKPOT8 Part B）成功，有望進(jìn)一步在美國(guó)和歐盟申報(bào)上市。
參考文獻(xiàn)：
[1] Shi, Y., et al. Annals of oncology 26.8 (2015): 1766-1771.
[2] Song, Yuqin, et al. The Lancet Oncology25.1 (2024): 117-125
[3] Mirian Brink et al. Blood. 2022 Sep 1 ;140(9) :1009-1019
[4] Julie Vose et al. J Clin Oncol. 2008 Sep 1 ;26(25) :4124-30
[5] Bellei M et al. Haematologica. 2018 Jul ;103(7) :1191-1197
[6] Kevin L. Winthrop .2017 Nat Rev RHEUMATOLOGY, 13: 234-243.
[7] Thomas A. Waldmann, Jing Chen.Annu Rev Immunol. 2017 April 26; 35: 533–550.
[8]戈利昔替尼藥品說(shuō)明書
[9]西達(dá)本胺藥品說(shuō)明書
藥事網(wǎng)發(fā)布 | 盡情分享朋友圈 | 轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系授權(quán)
藥事網(wǎng)
中國(guó)領(lǐng)先的互聯(lián)網(wǎng)藥師集團(tuán)
歡迎您在評(píng)論區(qū)留下寶貴的觀點(diǎn)！
熱門跟貼