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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

巨噬細(xì)胞通過(guò)胞葬作用（efferocytosis）吞噬并清除體內(nèi)每天產(chǎn)生的凋亡細(xì)胞，這一過(guò)程受阻，可能導(dǎo)致炎癥相關(guān)疾病。

在椎間盤（IVD）中，凋亡的髓核細(xì)胞（NPC）難以被有效清除，其積聚可導(dǎo)致炎癥微環(huán)境改變，破壞椎間盤內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并引發(fā)椎間盤退變（IDD），導(dǎo)致椎間盤逐漸失去彈性緩沖能力，可能引發(fā)慢性腰痛、神經(jīng)根壓迫或椎間盤突出。

2025 年 4 月 7日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院楊操教授、王丙金醫(yī)生、譚磊醫(yī)生等，在 Cell 子刊Cell Reports Meidicine上發(fā)表了題為：Microneedle delivery of CAR-M-like engineered macrophages alleviates intervertebral disc degeneration through enhanced efferocytosis capacity 的研究論文。

巨噬細(xì)胞療法是一種新興的免疫治療方法，通過(guò)向患者體內(nèi)注射、轉(zhuǎn)移或植入活化的巨噬細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果。目前，此類療法主要用于癌癥治療，以殺死腫瘤細(xì)胞并改善炎癥微環(huán)境。

為了提高免疫細(xì)胞的靶向性，提出了嵌合抗原受體（CAR）的概念，并在 T 細(xì)胞療法中獲得了成功，已有多項(xiàng) CAR-T 細(xì)胞療法獲批上市。同時(shí)，也有多項(xiàng)嵌合抗原受體-巨噬細(xì)胞療法（CAR-M）進(jìn)入臨床評(píng)估階段，并取得了顯著效果。

然而，針對(duì)非腫瘤學(xué)應(yīng)用的 CAR-M 療法策略卻幾乎沒有。因此，CAR-M 療法在更多疾病中的應(yīng)用能夠拓展其治療前景。

在健康的成年人體內(nèi)，細(xì)胞凋亡的過(guò)程是持續(xù)不斷的。這些凋亡的細(xì)胞必須迅速被體內(nèi)的吞噬細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）清除，以防止其積聚，進(jìn)而避免細(xì)胞壞死時(shí)釋放出的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)引發(fā)炎癥。

胞葬作用（efferocytosis），即對(duì)受損細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的吞噬作用，對(duì)于維持機(jī)體的完整性以及細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)更新至關(guān)重要。近年來(lái)，胞葬作用與疾病的關(guān)系已在諸如動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥以及癌癥等多種疾病模型中得到研究。

腰痛（LBP）在全球范圍內(nèi)普遍存在，影響著成百上千萬(wàn)人，椎間盤退變（IDD）是腰痛的主要原因，并帶來(lái)了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。之前的研究顯示，椎間盤內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞會(huì)導(dǎo)致其退變，特征為髓核細(xì)胞（NPC）丟失、細(xì)胞外基質(zhì)減少以及Ⅰ型膠原蛋白合成增加。重要的是，髓核細(xì)胞凋亡和局部炎癥細(xì)胞因子的積聚在椎間盤退變的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，并且是潛在的治療靶點(diǎn)。

巨噬細(xì)胞通過(guò) TIM-4 和 BAI1 等受體識(shí)別凋亡細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸配體，實(shí)現(xiàn)對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬和清除。因此，通過(guò)為巨噬細(xì)胞配備一種靶向凋亡細(xì)胞的 CAR，從而更好地發(fā)揮其促進(jìn)吞噬作用和組織修復(fù)的能力，是一項(xiàng)引人入勝且值得探索的工作。

然而，如何遞送這些治療性細(xì)胞存在著一些尚未解決的問(wèn)題，例如，如何保持細(xì)胞的活性，以及如何減輕局部注射帶來(lái)的損傷。對(duì)于椎間盤退變（IDD）的細(xì)胞療法而言，傳統(tǒng)針刺注射本身造成的損傷，以及針刺注射過(guò)程中椎間盤的髓核區(qū)域局部機(jī)械和代謝環(huán)境的突然變化，給其臨床轉(zhuǎn)化帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

微針（Microneedle，MN）是一種有效的藥物遞送工具，由微米級(jí)針尖和基底組成，能夠穿透一定厚度的組織，將小分子藥物、生物分子或細(xì)胞輸送到深層組織，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。微針的優(yōu)點(diǎn)包括創(chuàng)傷小、可重復(fù)使用、精準(zhǔn)緩釋以及能夠誘導(dǎo)物理反應(yīng)或刺激。其微創(chuàng)、靈活且安全的特點(diǎn)大大減少了用藥劑量和不良反應(yīng)。因此，將細(xì)胞療法與微針遞送系統(tǒng)相結(jié)合，是一種很有前景的治療手段。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種具有增強(qiáng)的胞葬作用能力的CAR-eM 療法，用于治療椎間盤退變（IDD）。巨噬細(xì)胞在吞噬凋亡的髓核細(xì)胞（NPC）后會(huì)發(fā)生表型轉(zhuǎn)化和吞噬能力下降，但隨著 BAI1 表達(dá)上調(diào)，其吞噬凋亡細(xì)胞的能力會(huì)恢復(fù)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種微針遞送系統(tǒng)，將這種增強(qiáng) BAI1 表達(dá)的 CAR-eM 細(xì)胞遞送至椎間盤深層，從而清除凋亡的髓核細(xì)胞，改善炎癥微環(huán)境，并修復(fù)受損的椎間盤。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：