近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)在綜合性期刊Advanced Science發(fā)表題為RNF112 Facilitates Ubiquitin-Mediated Degradation of c-Myc, Suppressing Proliferation, Migration and Lipid Synthesis in Bladder Cancer的研究成果。
膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，每年新增病例超過50萬例。膀胱癌具有較高的侵襲性和復(fù)發(fā)率，尤其是肌層浸潤性膀胱癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年死亡率超過77%。因此，探索膀胱癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，對(duì)提高患者生存率具有重要意義。
泛素化修飾是細(xì)胞內(nèi)一種高度保守的翻譯后修飾。前期研究及既往文獻(xiàn)證實(shí)，多種E3泛素連接酶通過調(diào)控包括PD-L1、PTEN和p53在內(nèi)的關(guān)鍵蛋白的穩(wěn)定性，影響膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RNF112（一種E3泛素連接酶）在膀胱癌組織中的表達(dá)水平顯著降低。通過一系列細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RNF112能夠抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和脂質(zhì)合成，從而發(fā)揮其抑癌作用。
進(jìn)一步研究揭示了RNF112通過泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)c-Myc蛋白降解的作用機(jī)制：RNF112通過其N端鋅指結(jié)構(gòu)域直接與c-Myc的MB II功能域結(jié)合，并通過其C97位催化位點(diǎn)促進(jìn)c-Myc蛋白上K389殘基的K48鏈接的多聚泛素化，從而加速c-Myc蛋白的降解。c-Myc是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠直接結(jié)合并激活A(yù)TP檸檬酸裂解酶（ACLY）的啟動(dòng)子，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)合成。因此，RNF112通過降低c-Myc的穩(wěn)定性，抑制了膀胱癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，從而抑制膀胱癌的進(jìn)展。
本研究不僅揭示了RNF112通過調(diào)控c-Myc蛋白穩(wěn)定性影響膀胱癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和脂質(zhì)合成的作用機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)抑制ACLY可能成為膀胱癌治療的新策略。未來，深入探究靶向RNF112/c-Myc/ACLY軸的潛在藥物，有望為膀胱癌患者提供更為精準(zhǔn)有效的治療方案。
全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408311
制版人：十一
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