癌癥作為當(dāng)今全球性的重大健康挑戰(zhàn)，已然成為眾多國(guó)家主要的致死病因之一。傳統(tǒng)癌癥治療手段涵蓋手術(shù)切除、化療以及放射治療，雖然這些方法能在一定程度上控制腫瘤進(jìn)展，但常伴隨嚴(yán)重副作用，如免疫系統(tǒng)損傷、組織器官功能受損和生活質(zhì)量顯著下降。得益于腫瘤分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的重大突破，免疫治療已發(fā)展成為繼手術(shù)、放化療之后的第四大癌癥治療模式。
作為免疫治療的新興技術(shù)，mRNA疫苗憑借編碼特定腫瘤抗原的信使RNA，激活患者體內(nèi)T細(xì)胞，引發(fā)精準(zhǔn)的腫瘤免疫應(yīng)答。相較于傳統(tǒng)治療方法，mRNA疫苗具有特異性高、可個(gè)體化定制、生產(chǎn)周期短及安全性良好等顯著優(yōu)勢(shì)。然而，mRNA疫苗在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1）mRNA分子易降解，體內(nèi)半衰期短；2）遞送系統(tǒng)效率有限，難以精準(zhǔn)靶向腫瘤微環(huán)境；3）可能誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)；4）腫瘤免疫微環(huán)境限制疫苗效果。
近日，北京化工大學(xué)劉惠玉教授課題組在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“mRNA疫苗遞送策略在癌癥治療中的應(yīng)用”的綜述，系統(tǒng)梳理了mRNA疫苗的分子作用機(jī)制、最新的遞送進(jìn)展與挑戰(zhàn)，并探討了多種新型材料和策略在提高遞送效率、增強(qiáng)免疫應(yīng)答方面的應(yīng)用潛力，為推進(jìn)mRNA癌癥疫苗的臨床轉(zhuǎn)化提供了重要理論參考。
PART.01
mRNA疫苗的作用機(jī)制與優(yōu)勢(shì)
mRNA 是一種單鏈RNA分子，于1961年首次被發(fā)現(xiàn)，其作為遺傳信息傳遞者和蛋白質(zhì)合成模板的功能已被廣泛認(rèn)知。1990年，Wolff等人首次將外源mRNA注射到小鼠骨骼肌細(xì)胞中，誘導(dǎo)出目標(biāo)蛋白表達(dá)，這為mRNA疫苗研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。如圖1所示，mRNA疫苗的作用機(jī)制如下：它通過(guò)內(nèi)吞作用被抗原提呈細(xì)胞（APCs）攝取，隨后利用宿主細(xì)胞機(jī)制合成抗原蛋白，激活免疫系統(tǒng)?？乖鞍淄ㄟ^(guò)兩條途徑激活免疫反應(yīng)：一是細(xì)胞內(nèi)降解為抗原肽與MHC I結(jié)合，激活CD8+ T細(xì)胞；二是在細(xì)胞外被APCs攝取，經(jīng)MHC I或II交叉提呈，激活CD4+ T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞活化，引發(fā)體液免疫應(yīng)答。這些反應(yīng)可促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境，建立免疫記憶，提供抗腫瘤保護(hù)。與DNA疫苗或基于病毒的疫苗不同，mRNA疫苗僅在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，無(wú)需整合至宿主基因組，避免了潛在的基因插入突變風(fēng)險(xiǎn)。此外，mRNA疫苗具有半衰期短、生物安全性高、相容性好等優(yōu)勢(shì)，能夠有效避免持續(xù)抗原暴露所導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭問(wèn)題。
圖1 基于mRNA的疫苗作用機(jī)制
PART.02
當(dāng)前遞送策略面臨的挑戰(zhàn)
盡管mRNA疫苗在理論層面具備顯著優(yōu)勢(shì)，然而其臨床應(yīng)用依舊面臨諸多難題。首先，mRNA分子本身的不穩(wěn)定性使其在體內(nèi)易被核酸酶降解，導(dǎo)致遞送效率低下。其次，mRNA的純化流程、本身固有的免疫原性以及易被甲基化等因素，均對(duì)其翻譯效率產(chǎn)生了影響。此外，mRNA分子易于形成復(fù)雜的二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)，這進(jìn)一步限制了其跨膜運(yùn)輸和體內(nèi)遞送效率。
PART.03
納米技術(shù)助力mRNA疫苗遞送
mRNA癌癥疫苗遞送體系正從傳統(tǒng)病毒載體向多樣化納米載體演變。早期的傳統(tǒng)病毒載體存在免疫原性強(qiáng)、載量有限等問(wèn)題。隨著納米技術(shù)發(fā)展，mRNA疫苗遞送策略得到了顯著拓展。經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)的納米載體能增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性，抵御核酸酶降解，還可提高細(xì)胞攝取效率。目前，主要的遞送體系包括生物源性納米載體（如樹突狀細(xì)胞、外泌體、肽類和蛋白質(zhì)等）和非生物源性納米載體（如脂質(zhì)納米顆粒、無(wú)機(jī)納米顆粒和聚合物納米顆粒等）。如表1所示，生物源性載體具有較好的生物相容性，非生物源性載體制備簡(jiǎn)單、設(shè)計(jì)靈活。然而，兩類單一載體均存在各自的局限性，例如生物源性載體制備過(guò)程復(fù)雜，非生物源性載體可能具有生物毒性。因此，雜化納米載體的發(fā)展為克服單一載體的局限性提供了新思路。通過(guò)整合不同載體優(yōu)勢(shì)，雜化納米載體顯著提升了mRNA疫苗的遞送效率，在多個(gè)實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景中已展現(xiàn)出良好的效果，有望推動(dòng)mRNA疫苗的臨床應(yīng)用。不過(guò)，其組分比例、結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及制備工藝的可控與可重復(fù)性仍有待深入研究。
表1不同類型mRNA癌癥疫苗的遞送體系及其特征
PART.04
mRNA癌癥疫苗的給藥途徑與控釋
在mRNA癌癥疫苗的研發(fā)過(guò)程中，給藥途徑和控釋策略對(duì)于治療效果起著至關(guān)重要的作用。給藥途徑方面，不同方式影響疫苗在體內(nèi)的分布、表達(dá)及療效。常見的給藥方式包括直接給藥（如淋巴結(jié)內(nèi)、肌肉、腫瘤內(nèi)、靜脈、皮下、皮內(nèi)注射）和無(wú)創(chuàng)給藥（如鼻內(nèi)給藥）（圖2）。皮內(nèi)和皮下注射利于局部免疫，劑量低，但通常需要進(jìn)行多點(diǎn)或多次注射；肌肉注射適合大劑量遞送，但對(duì)納米顆粒的質(zhì)量和性能要求較高；鼻內(nèi)給藥屬于新興無(wú)創(chuàng)接種；淋巴結(jié)內(nèi)注射可使疫苗被淋巴APC直接攝取，但操作繁瑣、劑量?。混o脈注射可靶向肝臟，促進(jìn)全身抗體釋放，但易受血液中各種因素的干擾?？蒯尣呗苑矫妫瑐鹘y(tǒng)給藥易致血藥濃度波動(dòng)和毒副作用。為提高mRNA生物利用度與安全性，避免不良反應(yīng)，開發(fā)刺激響應(yīng)性控釋策略十分重要。一方面，可利用腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)設(shè)計(jì)TME響應(yīng)性納米遞送體系，另一方面，也可采用外場(chǎng)響應(yīng)性納米顆粒，使其在特定外場(chǎng)刺激下表現(xiàn)出靶向聚集、加速釋藥等行為。
圖2 mRNA疫苗的不同接種方式
PART.05
結(jié)語(yǔ)
綜上所述，通過(guò)優(yōu)化納米載體設(shè)計(jì)、探索新型遞送方式以及開發(fā)刺激響應(yīng)型控釋系統(tǒng)，mRNA癌癥疫苗的應(yīng)用前景有望得到顯著拓展。若結(jié)合其他治療手段，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療，有望在晚期癌癥治療中發(fā)揮更大的效用，為患者帶來(lái)更多希望。盡管目前mRNA癌癥疫苗在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著納米技術(shù)的不斷進(jìn)步和遞送策略的持續(xù)優(yōu)化，mRNA疫苗有望在未來(lái)成為癌癥治療的有力武器。本文的綜述為mRNA疫苗的進(jìn)一步研究和臨床轉(zhuǎn)化提供了系統(tǒng)的參考依據(jù)，將有力推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。
劉惠玉
教授，北京化工大學(xué)博士生導(dǎo)師，國(guó)家杰出青年基金、國(guó)家優(yōu)秀青年基金和牛頓高級(jí)學(xué)者基金獲得者。其研究領(lǐng)域?yàn)樯镝t(yī)用材料，在Nat. Biotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等國(guó)際期刊發(fā)表論文130余篇，總引用13200余次，H指數(shù)53。
張華桂?, 張皓淵?, 徐柏龍, 劉惠玉*. mRNA疫苗遞送策略在癌癥治療中的應(yīng)用. 科學(xué)通報(bào), 2025, 70(1): 27–43. DOI: 10.1360/TB-2024-0670
https://doi.org/10.1360/TB-2024-0670
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