作者：seacat
2025年3月26日，巴黎舉行的2025歐洲肺癌大會（ELCC 2025）報道了III期研究MARIPOSA的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，研究數(shù)據(jù)埃萬妥單抗+蘭澤替尼（以下簡稱A+L）一線治療（初治）EGFR突變晚期非小細胞肺癌的中位總生存期（OS）尚未達到，相比奧希替尼單藥的中位OS（36.7個月）延長1年以上。此外A+L組的3年顱內無進展生存率達到36%，而奧希替尼僅為18%，提示A+L對腦轉移有更持久的控制力。值得注意的是A+L組有更多的靜脈血栓事件，需要預防性抗凝治療。
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雙靶抗體+三代TKI，
顯著降低所有患者疾病進展風險
埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和c-MET的單克隆抗體，蘭澤替尼（曾用名拉澤替尼）則是一種第三代EGFR-TKI。
MARIPOSA研究是一項全球性、隨機對照、Ⅲ期臨床試驗，旨在評估埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼（A+L）對比奧希替尼單藥、蘭澤替尼單藥用于EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌一線治療的療效及安全性。研究共納入1074例受試者，其中429例接受A+L治療，429例接受奧希替尼單藥治療，216例接受蘭澤替尼單藥治療?；颊呋€特征平衡。入組患者的中位年齡為63歲，62%為女性，59%為亞洲人，41%有腦轉移史。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
先前已報道A+L組合的中位無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于奧希替尼，數(shù)據(jù)顯示降低患者疾病進展或死亡風險達30%[23.7 vs. 16.6個月；HR=0.70；P＜0.001]，且無論是否伴腦轉移，是否亞洲人，患者的PFS獲益一致。探索性分析顯示具有TP53共突變、基線肝轉移、腦轉移以及基線或治療期間ctDNA陽性等高風險因素患者接受A+L治療同樣有PFS獲益。
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A+L組合總生存期突破4年
在今年的歐洲肺癌大會上口頭報告了MARIPOSA研究的最新OS數(shù)據(jù)，A+L組和奧希替尼組分別為未達到和36.7月，HR=0.75，p<0.005，A+L組合相比奧希替尼可降低患者25%的死亡風險，差異具有統(tǒng)計學意義，奧希替尼組的OS數(shù)據(jù)與以往III期研究一致，提示結果可靠。
4年OS率，A+L組和奧希替尼組分別 56% vs 44%，預計A+L組的中位OS相比奧希替尼組延長1年以上，就是說A+L組的中位OS超過4年！
圖一 MARIPOSA研究的OS曲線，藍色為A+L組，灰色為奧希替尼組
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埃萬妥單抗一線治療獲益超過二線治療
MARIPOSA研究不允許跨組用藥，即奧希替尼組耐藥后不能接受埃萬妥單抗治療。不過從埃萬妥單抗聯(lián)合化療二線治療數(shù)據(jù)看，二線聯(lián)合治療的PFS（8.2個月）遠低于一線治療。二線聯(lián)合治療的PFS絕對獲益也低于一線治療（4個月vs 6個月），重要的是二線埃萬妥單抗聯(lián)合化療的OS僅比化療延長2.4個月（17.7個月vs 15.3個月），提示對一般患者而言埃萬妥單抗一線應用獲益較二線應用獲益更大。
兩組患者一線治療耐藥后大部分都接受了后續(xù)治療（A+L組：74%；奧希替尼組：75%），奧希替尼組后續(xù)接受化療為基礎的治療的比例略高于A+L組。
圖二 MARIPOSA研究耐藥后首個后續(xù)治療方案，左邊為A+L組，右邊是奧希替尼組，橙色為化療，藍色為TKI治療，灰色為其他治療
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A+L提供更持久的腦轉控制
在基線存在腦轉移的患者中，A+L組的中位顱內PFS為25.4個月，而奧希替尼組為22.2個月，差別不大，但3年顱內PFS率，A+L組為36%，而奧希替尼組為18%。
A+L組的顱內客觀緩解率（icORR）為78%，而奧希替尼組為77%，差別也不大，但中位顱內緩解持續(xù)時間（DOR），A+L組為35.7個月，而奧希替尼組為29.6個月。
總的來說A+L組對腦轉移的控制在短期（2年內）和奧希替尼差不多，但持久度長于奧希替尼，在3年時對腦轉移的控制率明顯高于奧希替尼。
圖三 顱內PFS曲線，藍色為A+L組，灰色為奧希替尼組
圖四 顱內DOR曲線，藍色為A+L組，灰色為奧希替尼組
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65歲以上患者接受A+L治療OS獲益不足？需要預防這些不良反應！
OS亞組分析顯示，≥65歲的患者獲益和奧希替尼差異不大，這可能與A+L組相比單藥奧希替尼有更多的毒性有關。
圖五 OS亞組分析，數(shù)據(jù)點偏左代表A+L獲益
A+L組最常見的不良反應 (≥20%) 為皮疹、指甲毒性、輸液相關反應 (埃萬妥單抗)、肌肉骨骼疼痛、水腫、口腔炎、靜脈血栓栓塞、感覺異常、疲勞、腹瀉、便秘、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。A+L組有10%的患者因治療相關不良事件終止治療，而奧希替尼組為3%。
圖六 MARIPOSA研究不良事件匯總
靜脈血栓栓塞（VTE）是美國FDA明確提及的A+L治療的嚴重安全信號，A+L治療的最初四個月應口服抗凝藥物，進行預防性抗凝治療。MARIPOSA研究中由于很少患者（5%）接受預防性抗凝治療，因此A+L組有高達40%的患者發(fā)生VTE，而奧希替尼組為11%。
此外，輸液相關反應（IRR），以及皮疹和甲溝炎也是需要預防的不良反應，隨著皮下注射劑型的埃萬妥單抗獲批，輸液相關不良反應有望減少。預防措施詳見下圖：
圖七 A+L治療推薦不良反應預防措施
圖八 預防措施可明顯減少A+L的不良反應
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A+L方案有望年內獲批
埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于 EGFR 敏感突變的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的一線治療的上市申請已經(jīng)于 2024 年 1 月 26 日獲 CDE 受理，有望今年獲批。A+L作為無化療方案，相比單藥奧希替尼顯著延長患者總生存期一年以上，總生存期超過4年。不過要獲得A+L的長期生存獲益，不良反應預防尤其是靜脈血栓的預防一定要重視。
圖九A+L申請國內上市
參考文獻
1、 RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE? (lazertinib) outperforms osimertinib with a significant and unprecedented overall survival benefit in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer. News release. Johnson & Johnson. March 26, 2025. Accessed March 26, 2025.
https://tinyurl.com/3evwu3cf
2、 Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
3、 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lazertinib-amivantamab-vmjw-non-small-lung-cancer
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