膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢，是公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。表觀遺傳修飾-轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂在膀胱癌發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，深入解析表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子在膀胱癌中的作用機(jī)制對開發(fā)膀胱癌治療新策略具有重要意義。
近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心武遠(yuǎn)眾、周立文、康鐵邦研究團(tuán)隊在Advanced Science發(fā)表了題為SUMOylation of SETD8 Promotes Tumor Growth by Methylating and Stabilizing MYC in Bladder Cancer的研究成果，揭示了賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SETD8通過甲基化修飾MYC，增強MYC蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌腫瘤生長。
該研究通過靶向表觀遺傳-轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子的CRISPR-Cas9文庫篩選，鑒定到組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD8是調(diào)控膀胱癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵基因。臨床樣本分析顯示，SETD8在膀胱癌組織中高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后明顯相關(guān)。體內(nèi)、外功能實驗證實SETD8對膀胱癌腫瘤生長有重要促進(jìn)作用。
為探索SETD8在膀胱癌中的分子機(jī)制，該研究首先對SETD8敲除細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq，結(jié)果顯示MYC相關(guān)通路明顯下調(diào)?；赟ETD8的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MYC可作為SETD8新的甲基化修飾底物，在K412位點被SETD8修飾，該修飾拮抗MYC與E3泛素連接酶CHIP間的相互作用，從而增強MYC蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)膀胱癌腫瘤生長。再者，該研究通過Protein Stability Regulators Screening Assay（ProSRSA）篩選鑒定到SUMO化修飾可正向調(diào)控SETD8蛋白穩(wěn)定性，該修飾發(fā)生于SETD8 K219位點，由PIAS1和SENP6進(jìn)行可逆調(diào)控。而SUMO化的SETD8能進(jìn)一步通過SUMO-SIM互作模式增強與MYC的互作，進(jìn)而促進(jìn)MYC甲基化修飾并增強其蛋白穩(wěn)定性。敲降SETD8或利用SETD8特異性抑制劑UNC0379可明顯抑制膀胱癌腫瘤生長。
SETD8/MYC軸在膀胱癌中的調(diào)控模式圖
綜上，該研究揭示了SETD8/MYC軸在膀胱癌腫瘤生長中的促進(jìn)作用及具體機(jī)制，表明靶向SETD8/MYC軸或?qū)榘螂装┨峁撛谥委熜虏呗浴?/p>
中山大學(xué)腫瘤防治中心武遠(yuǎn)眾副研究員、周立文副研究員、康鐵邦研究員為共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心博士研究生章霞、碩士研究生陳振軒、博士后賀曉波和博士研究生汪璟璇為共同第一作者。
https://doi.org/10.1002/advs.202501734
制版人：十一
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