近年來，代謝調控在免疫細胞功能中的作用備受關注。免疫細胞的激活、分化和效應功能高度依賴代謝重編程，而代謝異?？赡軐е旅庖吖δ苷系K，甚至促進腫瘤進展【1】。Sirtuins家族屬于組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDACs）家族的第三類成員，包括SIRT1-SIRT7七個成員。它們被輔酶NAD+激活，調節(jié)多種代謝酶的去?；揎棧ㄈ缛ヒ阴；⑷ョ牾；龋?，進而影響細胞代謝網絡【2】。近年來余紅秀團隊與國內外研究者的工作均表明Sirtuins家族成員可通過代謝調控免疫細胞功能，成為抗腫瘤免疫的重要靶點【3-8】。然而，SIRT7作為該家族中研究較少的成員，其在免疫系統(tǒng)中的功能機制尚不明確。
近日，復旦大學余紅秀教授團隊在Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism的研究論文【9】。該研究首次揭示了SIRT7通過去琥珀?；揎椪{控支鏈氨基酸（BCAA）和脂肪酸（FA）代謝，進而維持CD8+ T細胞的抗腫瘤功能，為腫瘤免疫治療提供了新靶點。
研究人員通過生物學信息分析和免疫印跡發(fā)現(xiàn)，SIRT7在免疫組織（如脾臟、淋巴結）和適應性免疫細胞（尤其是T細胞）中高表達。利用全身性及T細胞特異性Sirt7基因敲除小鼠模型，結合蛋白質組學和代謝組學分析，團隊發(fā)現(xiàn)SIRT7缺失導致BCAA代謝通路中關鍵酶（如IVD、BCAT2等）的琥珀?；斤@著升高，進而增強BCAA分解代謝，引起?；o酶A（如異戊酰-CoA、丙酰-CoA）和長鏈脂肪酸（如花生四烯酸ARA）的積累。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，T細胞特異性敲除SIRT7（Sirt7fl/flCd4-Cre）的小鼠中，CD8+ T細胞的增殖、活化標志物（CD44、CD69）和效應因子（IFN-γ、顆粒酶B）分泌顯著減少，同時耗竭標志物PD-1和TIM-3表達升高。在MC38結腸癌模型中，這些小鼠腫瘤生長更快、生存期縮短，且腫瘤浸潤CD8+ T細胞的抗腫瘤功能明顯受損。
團隊通過代謝干預實驗證實，BCAA剝奪或BCKDK抑制劑BT2處理可恢復Sirt7缺陷CD8+ T細胞的IFN-γ分泌和細胞毒性；相反，添加脂肪酸ARA則加劇其功能抑制。這一結果揭示了“SIRT7-BCAA-FA”軸在T細胞抗腫瘤免疫中的核心作用。
該研究首次闡明SIRT7通過去琥珀酰化BCAA代謝酶，調控T細胞代謝重編程和抗腫瘤功能。從分子機制上：發(fā)現(xiàn)SIRT7定位于線粒體基質，直接去琥珀?；疊CAA代謝酶，抑制其過度活化，避免脂肪酸異常積累。在免疫調控上：發(fā)現(xiàn)SIRT7缺失導致CD8+ T細胞代謝失衡，促進耗竭并削弱腫瘤免疫監(jiān)視。在治療潛力上：發(fā)現(xiàn)靶向BCAA代謝或脂肪酸合成通路可能逆轉T細胞功能障礙，增強免疫治療效果。
研究模式圖
余紅秀團隊圍繞“免疫細胞代謝與抗腫瘤免疫治療”方向：研發(fā)了基于質譜的高靈敏度糖、脂和氨基酸等代謝物檢測體系；研發(fā)代謝對免疫細胞的功能調控與評價體系，發(fā)現(xiàn)Sirtuins蛋白家族成員SIRT1、SIRT5和SIRT7等通過去乙酰化或去琥珀?；揎椪{控巨噬細胞、B細胞和T細胞代謝活性，對炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展有重要影響；研發(fā)靶向代謝的抗腫瘤免疫治療體系，如DNA納米藥物遞送系統(tǒng)和熒光納米功能化介孔材料用于靶向代謝的抗腫瘤藥物儲存與釋放。此次工作進一步拓展了Sirtuins在T細胞代謝和腫瘤免疫中的調控網絡，為代謝-免疫交叉研究提供了新范式。
復旦大學胡作建、陳瑩佶為論文共同第一作者，余紅秀教授為通訊作者。該工作得到了復旦大學趙世民教授、葉丹教授、上海交通大學鄒強教授和廣西醫(yī)科大學秦雪教授的大力支持。
https://doi.org/10.1038/s41418-025-01490-y
制版人：十一
參考文獻
1. Chan, J.D., et al., Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy.Nature Reviews Immunology,2021.21(12): p. 769-784.
2. Carafa, V., A. Nebbioso, and L. Altucci, Sirtuins and disease: the road ahead.Frontiers In Pharmacology, 2012. 3: 1-6.
3. Yu Wang, Y.B., et al., Histone Deacetylase SIRT1 Negatively Regulates the Differentiation of Interleukin-9-Producing CD4 + T Cells.Immunity, 2016. 44: 1-13.
4. Wang, Z., et al., Leucine-tRNA-synthase-2-expressing B cells contribute to colorectal cancer immunoevasion.Immunity, 2022. 55(6): 1067-1081.
5. Wang, K., et al., SIRT5 Contributes to Colorectal Cancer Growth by Regulating T Cell Activity.J Immunol Res, 2020. 3792409.
6. Wang, F., et al., SIRT5 Desuccinylates and Activates Pyruvate Kinase M2 to Block Macrophage IL-1beta Production and to Prevent DSS-Induced Colitis in Mice.Cell Rep, 2017. 19(11): 2331-2344.
7. Zhang, C., et al., SIRT5 is important for bacterial infection by regulating insulin secretion and glucose homeostasis.Protein Cell,2020. 11(11): 846-851.
8. Sun, R., et al., Loss of SIRT5 promotes bile acid-induced immunosuppressive microenvironment and hepatocarcinogenesis. J Hepatol, 2022. 77(2): 453-466.
9. Hu Z, et al. SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism.Cell Death Differ. 2025.
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