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RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常發(fā)生突變的致癌基因之一，驅(qū)動(dòng)突變主要發(fā)生在甘氨酸12位點(diǎn)（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位點(diǎn)（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位點(diǎn)（主要是R和H）。對(duì)于RAS突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者而言，未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求范圍仍然很大，僅在美國(guó)每年就有超過(guò) 20 萬(wàn)新發(fā)病例。如下圖，RAS突變?cè)诜伟?、結(jié)直腸癌和胰腺癌這三種危及生命的腫瘤類(lèi)型中占比顯著，并且多種突變廣泛分布于多種腫瘤類(lèi)型中。

RAS的這些改變會(huì)破壞其內(nèi)在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交換，導(dǎo)致RAS的狀態(tài)向活性、致癌的結(jié)合 GTP 的 RAS (ON) 狀態(tài)轉(zhuǎn)變，激活下游效應(yīng)蛋白和信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖和存活。

針對(duì)KRAS G12C 突變體的選擇性抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib取得了臨床成功，它們靶向非活性的結(jié)合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治療KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中顯示出治療價(jià)值。然而，KRAS G12C 突變?cè)赗AS驅(qū)動(dòng)的癌癥中占比很小，這使得大多數(shù)RAS癌癥患者沒(méi)有靶向治療選擇。針對(duì)這一需求，開(kāi)發(fā)廣譜RAS抑制劑成為重要方向。

daraxonrasib（RMC-6236）是一種強(qiáng)效的、口服生物利用度良好的、對(duì)突變型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有選擇性的非共價(jià)三復(fù)合物抑制劑。2025ELCC會(huì)議公布了daraxonrasib在RAS突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數(shù)據(jù)。

既往治療療效數(shù)據(jù)：

NSCLC患者在二線(xiàn)及以上治療中接受多西他賽的療效：ORR為9.2%-14.7%、中位PFS為3-4.5個(gè)月、中位OS為9.1-11.8個(gè)月。

劑量遞增階段：

入組患者特征：1）腫瘤類(lèi)型：KRAS、HRAS、NRAS突變（G12X/G13/Q61位點(diǎn)）；2）排除人群：KRAS G12C突變NSCLC患者；3）120-220mg劑量組73例患者，中位年齡68歲，PS評(píng)分1分81%，中位治療線(xiàn)數(shù)為2，腦轉(zhuǎn)移26%，確診時(shí)晚期為51%。

治療相關(guān)不良事件：

120-220mg劑量組任意級(jí)別TRAE為97%（≥3級(jí)TRAE為16%），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、甲溝炎、AST升高和ALT升高，無(wú)4-5級(jí)不良反應(yīng)。因不良反應(yīng)，34%的患者暫停給藥，中位暫停時(shí)間8.5天，21%的患者減量，4%的患者永久停藥。

基于獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，最終選擇Daraxonrasib 200mg作為三期研究劑量。

安全性1

安全性2

臨床療效：

入組的40例RAS G12X突變NSCLC患者，既往接受接受過(guò)1-2線(xiàn)治療（含免疫治療和鉑類(lèi)化療），但均沒(méi)有接受過(guò)多西他賽治療，確認(rèn)的客觀(guān)緩解率（ORR）為38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為15.1月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.8月，中位總生存期（OS）為17.7月。

ORR和DoR

PFS和OS

小結(jié)：

1. 在首次人體研究中，daraxonrasib（RMC-6236）通過(guò)客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等指標(biāo)顯示出令人鼓舞的臨床活性。該藥物在攜帶RAS突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中表現(xiàn)出可控的安全性和耐受性特征。

2. 基于上述數(shù)據(jù)，一項(xiàng)隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)（RASolve 301）已正式啟動(dòng)，旨在對(duì)比Daraxonrasib與多西他賽在既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAS突變NSCLC患者中的療效。