腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是腎癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，絕大多數(shù)ccRCC病例存在VHL基因突變。VHL作為一種泛素連接酶，其突變會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子HIF2a的積累，從而推動(dòng)ccRCC的發(fā)展。雖然一些靶向HIF2a的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，但仍有許多ccRCC患者不適用或會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因此需要深入研究 ccRCC 的發(fā)病機(jī)制，以尋找新的藥物靶點(diǎn)。
Hippo信號(hào)通路是一條高度保守的通路，主要調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞命運(yùn)決定和器官大小等生理活動(dòng)。該通路通過(guò)一系列絲氨酸蘇氨酸激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行信號(hào)傳遞。當(dāng)Hippo通路激活時(shí)，MST1/2激酶被激活，進(jìn)而磷酸化LATS1/2 并激活其激酶活性，隨后LATS1/2磷酸化YAP，使其與14-3-3結(jié)合滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)或被降解，從而阻止YAP進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮功能。在大多數(shù)惡性腫瘤中，YAP 與TEAD相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移，抑制細(xì)胞凋亡和耐藥性產(chǎn)生，發(fā)揮促癌作用，然而在ccRCC中，YAP的過(guò)度激活卻會(huì)抑制癌細(xì)胞增殖。盡管前期 Cell Discovery的報(bào)道指出YAP激活可通過(guò)抑制HIF2a的轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞在三維（3D）培養(yǎng)條件下的增殖。因?yàn)镠IF2a 的功能 對(duì)ccRCC腫瘤細(xì)胞在二維 (2D) 培養(yǎng)條件下的增殖不重要， YAP如何在二維 (2D) 培養(yǎng)條件下抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制一直未明。
近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心蔣進(jìn)教授課題組在The Journal of Biological Chemistry發(fā)表題為The Hippo pathway effector YAP inhibits NF-κB signaling and ccRCC growth by opposing ZHX2的研究論文。
研究人員利用 Hippo通路小分子抑制劑XMU-MP-1處理不同 ccRCC細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn) VHL 突變的細(xì)胞系更為敏感，qPCR和RNA-Seq也證實(shí)YAP過(guò)度激活可顯著抑制 NF-κB信號(hào)通路和ZHX2的表達(dá)。而前期Science文章報(bào)道指出，ZHX2是VHL的底物，VHL突變時(shí)ZHX2 會(huì)積累，ZHX2與 NF-κB的p65 亞基結(jié)合，進(jìn)而異常激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)ccRCC細(xì)胞增殖。研究人員通過(guò)檢測(cè) YAP、TEAD、p65 和 ZHX2 之間的相互作用發(fā)現(xiàn)，YAP/TEAD 復(fù)合物可顯著抑制p65與ZHX2的相互作用，ChIP實(shí)驗(yàn)證明YAP過(guò)度激活后會(huì)下調(diào) p65/ZHX2在 IL6、IL8 和 ZHX2啟動(dòng)子增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合水平，從而抑制 NF-κB 信號(hào)通路。
綜上所述，該研究揭示了Hippo通路的關(guān)鍵蛋白YAP/TEAD通過(guò)拮抗ZHX2-p65之間的相互作用，抑制NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而抑制VHL-/-的ccRCC細(xì)胞的增殖。 這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了Hippo通路與NF-κB信號(hào)相互作用的新機(jī)制，也為 ccRCC 的治療提供了新的思路。
原文鏈接：https://jbc.org/retrieve/pii/S0021925825002790
蔣進(jìn)教授和李旭為通訊作者，李旭和Yong Suk Cho為共同第一作者蔣進(jìn)教授課題組主要利用發(fā)育遺傳學(xué)，生物化學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)方法，并主要以果蠅為動(dòng)物模型來(lái)開(kāi)展Hedgehog和Hippo信號(hào)通路的相關(guān)研究。課題組常年招聘優(yōu)秀的博士研究生、博士后等崗位，歡迎有志于此開(kāi)展研究的青年才俊投送簡(jiǎn)歷。李旭教授已入職安徽醫(yī)科大學(xué)，課題組主要研究方向?yàn)镠ippo信號(hào)通路在癌癥中的功能和腫瘤耐藥基因篩選，目前與安醫(yī)一附院進(jìn)行博后聯(lián)合培養(yǎng)，歡迎有意向的同學(xué)投遞簡(jiǎn)歷。
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