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纖維蛋白原的“克星”
撰文丨韓晶晶
纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）又稱凝血因子I，是血漿中含量最高的一種凝血因子，是一種340kD的可溶性糖蛋白 [1] ，由肝臟合成和分泌，作為血小板聚集的支持物，纖維蛋白轉(zhuǎn)化的底物，纖維蛋白溶解和傷口愈合的支架，在止血中起核心作用 [2] 。此外，纖維蛋白原還是凝血酶的底物，在凝血酶的作用下，F(xiàn)IB轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄岳w維蛋白，可溶性纖維蛋白在FXIIIa和Ca 2+ 的作用下相互交聯(lián)形成不溶性纖維蛋白凝塊，促進機體凝血、止血的進程 [3] 。
纖維蛋白原低會導(dǎo)致凝血功能的異常，進而增加出血或血栓風(fēng)險。在臨床檢驗工作中，我們應(yīng)當(dāng)對異常纖維蛋白原結(jié)果引起重視。
案例經(jīng)過
患者男，81歲，因“雙耳聽力下降7天”入住我院?，F(xiàn)病史：7天前患者感雙耳聽力下降，伴有耳鳴，起初為“轟隆轟隆聲”，持續(xù)性發(fā)作，未訴眩暈，無閉塞、流涕，門診行純音聽閾提示雙耳感音神經(jīng)性耳聾，高頻為主，以“特發(fā)性耳聾”收入院行進一步診療。入院后，查凝血四項等檢查，結(jié)果顯示TT結(jié)果偏高，F(xiàn)IB＜0.5，見下圖：
如此低的纖維蛋白原結(jié)果引起了我們的注意，于是進行初步原因分析：
查看患者標(biāo)本狀態(tài)，外觀正常，無溶血、無凝塊、無脂血等異常；
查看當(dāng)天凝血質(zhì)控在控，其他患者結(jié)果FIB不同高低值均有；
分析儀器試劑原因，儀器正常運行，試劑按照要求配制，有效期內(nèi)；
重新復(fù)做，結(jié)果一致，電話聯(lián)系臨床醫(yī)生，詢問患者有沒有出血點，或傷口出血不易止血的情況，予以否認(rèn)。
帶著疑問，查看患者病歷，患者是以“特發(fā)性耳聾”收入院，醫(yī)生治療時用了一種藥物——巴曲霉，于是翻閱文獻，了解到巴曲酶又名凝血酶樣酶、去纖維蛋白酶，是由矛頭蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。適用于急性缺血性腦血管疾病、突發(fā)性耳聾等癥的治療。由此，該患者FIB結(jié)果低的原因豁然開朗。
案例分析
此案例患者凝血結(jié)果：APTT、PT正常、TT延長、FIB降低，結(jié)合臨床癥狀與治療手段，符合文獻報道巴曲霉對去纖維蛋白原的作用。此外，在此患者既往檢查凝血結(jié)果FIB顯示均正常，可排除異常纖維蛋白血癥或低纖維蛋白血癥，此次入院檢查首次出現(xiàn)FIB降低，應(yīng)當(dāng)引起當(dāng)班崗位人員的注意，積極與臨床溝通和查閱病歷，建議醫(yī)生調(diào)整用藥量并及時檢測患者凝血功能。
接下來我們來聊一聊何為巴曲霉。
巴曲酶（Batroxobin）是WHO對毒蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白促凝蛋白酶所命名的通用名。研究發(fā)現(xiàn)，Bothrops atrox有五個亞種，有一種亞種 Bothrops moojeni 蛇毒所含的巴曲酶與來自B.atrox蛇毒的巴曲酶在理化性質(zhì)、生化特點、作用等方面均不同。
由B.atrox蛇毒中分離到的巴曲酶具有促凝血特性，可用于止血；而由B.moojeni蛇毒分離到的巴曲酶具有去纖維蛋白原作用，可用于溶栓，二者的作用及應(yīng)用各異，但均曾簡稱為巴曲酶。在我國，具有止血作用的巴曲酶被稱為血凝酶；與此相對具有溶栓作用的巴曲酶又被稱為去纖酶。能促進出血部位（血管破損部位）的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，其中包括血小板因子3（PF3），后者能促進纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白。其類凝血激酶樣作用是由釋放的PF3引起，與血液中凝血激酶依靠PF3激活類似，當(dāng)凝血激酶被激活后，可加速凝血酶的生成，從而促進血管破損部位局部的凝血過程。
本藥在完整無損的血管內(nèi)無促進血小板聚集的作用，也不激活血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子ⅩⅢ），因此，它促進的由纖維蛋白Ⅰ單體形成的復(fù)合物，易在體內(nèi)被降解而不致引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。此外，本藥含血小板素，能增強血小板功能，縮短出血時間，減少出血量 [4-6] 。
知識拓展
目前，實驗室多采用FIB Clauss法和PT演算法測定FIB。
Clauss法
Clauss法是美國國家臨床檢驗標(biāo)準(zhǔn)委員會（NCCIS）推薦的常規(guī)方法，原理是在被檢血漿中加入足量的凝血酶使其凝固，血漿凝固所需的時間與Fg濃度呈負相關(guān)，將凝固時間與定標(biāo)曲線比較從而計算樣本中Fg的濃度，測定的是Fg的功能活性水平。
PT演算法
PT演算法是一種測定纖維蛋白原濃度的間接方法，原理是在測定PT時，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，血漿濁度與纖維蛋白原濃度成正比，用終點法或速率法換算。但是黃疸、溶血、血脂和其他干擾透明度的因素會影響PT演算法的結(jié)果。
FIB的異常通常分為
FIB的異常通常分為 高纖維蛋白原血癥、低纖維蛋白原血癥、無纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥和低異常纖維蛋白原血癥5種類型，按病因可分為遺傳性和獲得性。遺傳性異常纖維蛋白原血癥是基因缺陷導(dǎo)致的Fbg分子結(jié)構(gòu)和功能異常，F(xiàn)bg的含量多數(shù)正常，該病多數(shù)為常染色體顯性或共顯性方式遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它在歐美一些國家發(fā)病率約1/106 [7-8] 。
案例總結(jié)
從上面案例看出，作為一名檢驗工作者，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者凝血功能結(jié)果異常時，我們應(yīng)當(dāng)有警惕心，探究凝血異常結(jié)果的真相，避免誤診，及時為臨床幫助患者評估出血或血栓的風(fēng)險及制定相應(yīng)治療方案。
此外，當(dāng)在工作中發(fā)現(xiàn)FIB明顯降低、TT延長時，在排除標(biāo)本、藥物及其他疾病的影響后，實驗室應(yīng)進一步計算患者FIB‐PT演算法與Clauss法比值，以確保檢驗結(jié)果的可靠性。
作為一名檢驗醫(yī)師，我們應(yīng)不斷學(xué)習(xí)，提高自己業(yè)務(wù)能力，做到對檢驗項目深層次的理解和橫向知識的認(rèn)知，把檢驗醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，以患者為中心，為患者提供更高效更安全的診療服務(wù)。
參考文獻：
[1]Henschen A, Mcdonagh J. Chapter 7. Fibrinogen, fibrin and factor XIII. In: Neuberger A, van Deenen LLM, editors. New comprehensive biochemistry. Elsevier; 1986. p. 171–241.
[2]VILAR R, FISH R J, CASINI A, et al. Fibrin(ogen) in human disease: both friend and foe [J]. Haematologica, 2020, 105(2): 284-296.
[3]Xiang L, Luo M, Yan J, et al. Combined use of Clauss and prothrombin time-derived methods for determining fibrinogen concentrations: Screening for congenital dysfibrinogenemia[J]. J Clin Lab Anal, 2018, 32(4): e22322.
[4]中華醫(yī)學(xué)會耳鼻喉科學(xué)會．突發(fā)性耳聾診斷和療效分級．中華耳鼻喉科雜志，1997，32(2)：72—72．
[5]Ullrich H ，Kleinjung T ，Steffens T ，et al.Improved treatment of sudden hearing loss by specific fibrinogen aphaeresis ［J].J Clin Apher ，2004，19（2）：71-78.
[6]Suckfüll M ，Hearing Loss Study Group ．Fibrinogen and LDL a‐pheresis in treatment of sudden hearing loss ：a randomised multi‐centre trial［J］．Lancet ，2002，360（9348）：1811-1817.
[7]Palla R, Peyvandi F, Shapiro AD. Rare bleeding disorders: diagnosis and treatment. Blood. 2015;125(13):2052-2061. doi:10.1182/blood-2014-08-532820
[8]de Moerloose P, Casini A, Neerman-Arbez M. Congenital fibrinogen disorders: an update. Semin Thromb Hemost. 2013;39(6):585-595. doi:10.1055/s-0033-1349222
本文來源 丨檢驗醫(yī)學(xué)網(wǎng)
責(zé)任編輯丨舒豪
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